蔡曉虹 賴文興 陳玉嬋 劉加軍 劉玲玲

1中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院血液內(nèi)科中山大學(xué)血液病研究所，廣州 510630；2中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院輸血科，廣州 510630

噬血細(xì)胞綜合征常稱為噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），是一種多器官、多系統(tǒng)受累，并進(jìn)行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細(xì)胞增生性疾病，代表一組病原不同的疾病，其主要臨床特征是發(fā)熱、肝脾腫大和全血細(xì)胞減少［1-2］。本病來勢兇險，病死率高，特異性檢查指標(biāo)少，易誤診?，F(xiàn)將本院收治的1例兒童噬血細(xì)胞綜合征報道如下，以期提高對本病的認(rèn)識。

1 臨床資料

患兒女，8歲11個月。2019年6月8日無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫41℃，無抽搐、寒戰(zhàn)，無惡心、嘔吐，服用美林后體溫?zé)o法恢復(fù)至正常。6月9日無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，單聲咳，無痰，日間較夜間嚴(yán)重，無發(fā)紺、氣促，無喘息、聲嘶。6月11日于本院急診就診，予奧司他韋、世福素、他克莫司、優(yōu)思弗等口服至今，治療后發(fā)熱無緩解，6月13日于本院門診就診，診斷“肝移植狀態(tài)、支氣管肺炎”收入院。患兒自起病以來，無抽搐、寒戰(zhàn)，無腹痛、腹瀉，無發(fā)紺、氣促，精神、胃納一般，睡眠尚可，體質(zhì)量無明顯改變，大小便正常。既往體質(zhì)一般，出生后2個月大時因“身目黃染2個月”于廣州市某醫(yī)院診斷為“先天性膽道閉鎖”，并行腹腔鏡下膽道探查+肛門空腸吻合術(shù)（Kasai術(shù)），術(shù)后恢復(fù)良好，后因反流性膽管炎住院治療；3歲時因急性腸梗阻、上消化道出血（食管胃底靜脈曲張）住院治療。2014年7月15日在本院肝移植科行全麻下同種異體原位肝移植術(shù)（改良背馱式），術(shù)后病理符合先天性膽道閉鎖后引起的結(jié)節(jié)性肝硬化。術(shù)后曾出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)，予大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療。2015年4月23日至6月23日因“支氣管肺炎、肝移植狀態(tài)、下消化道出血”住院治療。2015年5月19日因“下消化道出血”于本院介入科行腸系膜上動脈造影+栓塞術(shù)。體格檢查：左側(cè)頜下可觸及1腫大淋巴結(jié)，大小1.0 cm×1.0 cm，類圓形、表面光滑，邊界清晰，可推動，無壓痛，左側(cè)腹股溝區(qū)可觸及1腫大淋巴結(jié)，大小0.5 cm×0.5 cm，其余淋巴結(jié)未觸及。肝肋下4指，劍突下2指，質(zhì)地軟，邊界清晰，表面光滑，未觸及結(jié)節(jié)，無壓痛。膽囊未及，膽囊區(qū)無壓痛，Murphy’s征陰性。脾肋下3指，質(zhì)地軟，邊界清晰，表面光滑，未觸及結(jié)節(jié)，無壓痛?；颊呷朐汉笸晟葡嚓P(guān)檢查。血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)1.17×109/L，中心粒細(xì)胞絕對值0.69×109/L，血小板計數(shù)54×109/L，血紅蛋白濃度69 g/L；C反應(yīng)蛋白168.1 mg/L，血清鐵蛋白Fer 4 850μg/L；凝血四項(xiàng)：凝血酶原活動度45%，凝血酶原時間20.9 s，活化部分凝血酶原時間60.6 s；D-二聚體＞20μg/ml。生化：血淀粉酶127 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶112 U/L，總膽汁酸315.7μmol/L，膽堿酯酶3 173 U/L；鈣1.840 mmol/L，碳酸氫根（HCO3-）11.4 mmol/L，總膽紅素25.8μmol/L，直接膽紅素17.4μmol/L，乳酸脫氫酶466 U/L；總蛋白48.5 g/L，白蛋白22.5 g/L，尿素氮11.73 mmol/L，肌酐140μmol/L；氨基末端B型腦鈉肽前體3 848 pg/ml。6月17日凝血四項(xiàng)：凝血酶原時間46.7 s，活化部分凝血酶原時間93.9 s；D二聚體＞20μg/ml，纖維蛋白原＜0.6 g/L。6月17日行骨髓穿刺術(shù)骨髓涂片：（1）骨髓見11%吞噬細(xì)胞；（2）繼發(fā)性貧血伴血小板減少-BM象；EB病毒定量：2.22×105copies/ml。6月26日完善胃鏡：（1）急性糜爛出血性胃炎（暫時無活動性出血）；（2）食管潰瘍。淋巴結(jié)活檢：鏡下部分為纖維脂肪組織，部分為淋巴組織，淋巴組織可見較多細(xì)胞凋亡及壞死，免疫組化顯示T、B細(xì)胞均存在，但增殖指數(shù)較高，未能完全排除腫瘤性病變的可能，鑒于組織少，未能反應(yīng)病變?nèi)?，建議取完整腫大淋巴結(jié)送檢。免疫組化結(jié)果：CD20（部分+），CD3（部分+），Ki67（約80%+），TdT（-）。分子病理結(jié)果：EBER（+）。感染EB的淋巴細(xì)胞分選：CD4+細(xì)胞3.8×105，CD8+細(xì)胞1.6×106，CD19+細(xì)胞1.9×106，CD56+細(xì)胞1.5×106。CD107a激發(fā)試驗(yàn)：脫顆粒功能正常。自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）活性：15.84%。SAP表達(dá)檢測：NK細(xì)胞99%，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）96%，SIAP表達(dá)檢測：45%，T細(xì)胞35%?？扇苄訡D25水平：34 472 pg/ml。顆粒酶B表達(dá)檢測：NK細(xì)胞90%，CTL細(xì)胞95%。并行腰椎穿刺術(shù)，查腦脊液常規(guī)，白細(xì)胞計數(shù)2×106/L，紅細(xì)胞計數(shù)16×106/L，透明度清晰，無薄膜，球蛋白定性陰性。腦脊液生化：總蛋白0.333 g/L，鉀1.0 U/L，腦脊液降鈣素原：0.34μg/L?；颊咦罱K診斷：（1）噬血細(xì)胞綜合征；（2）EB病毒感染；（3）淋巴組織增生性疾?。馨驮鲋承约膊。?；（4）感染性休克（多器官功能障礙：心肌、肝、腎、胃腸道）；（5）播散性血管性凝血（去纖維蛋白綜合征）；（6）急性心力衰竭；（7）重癥肺炎；（8）急性糜爛出血性胃炎；（9）繼發(fā)性高血壓；（10）電解質(zhì)代謝紊亂；（11）應(yīng)激性高血糖狀態(tài)；（12）胸腔積液；（13）腹水；（14）心包積液（非炎性，少量）。經(jīng)過抗感染、輸血等支持治療后，患兒情況尚可，經(jīng)請示上級醫(yī)生后予以出院，定期至肝移植門診隨診，不適時門診隨診。

2 討論

HLH可分為兩大類，即原發(fā)性和繼發(fā)性HLH。原發(fā)性HLH多為隱性遺傳病，但患者的發(fā)病和病情加劇也常由各種感染誘發(fā)。繼發(fā)性HLH是指由多種因素引起的具有HLH臨床特征的疾病群，包括病毒相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征以及其他病原體引起的感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征、惡性腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征及伴有自身免疫性疾病的巨噬細(xì)胞活化綜合征［3］。其中感染因素如病毒、細(xì)菌、真菌、支原體等；腫瘤相關(guān)性疾病如淋巴瘤、白血病等；自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等［4］。在各種相關(guān)疾病中，以病毒、細(xì)菌感染和淋巴瘤較多見，其中病毒以EB病毒最為常見［5］。本例患者雖未進(jìn)行HLH相關(guān)突變基因的檢測，但由于患者年齡小，有EB病毒感染證據(jù)，且原發(fā)性HLH患者的發(fā)病也常由各種感染因素誘發(fā)，故本病例不能排除原發(fā)性HLH的可能。繼發(fā)性HLH較原發(fā)性HLH常見，可發(fā)生于各個年齡段，可繼發(fā)于感染、惡性腫瘤、風(fēng)濕免疫病、器官移植等多種因素。有報道，在2歲前發(fā)病者多提示為原發(fā)性HLH，而8歲后發(fā)病者，則多考慮為繼發(fā)性HLH［1］。本例患兒淋巴結(jié)活檢未能完全排除腫瘤性病變的可能，且患者有肝移植病史，故考慮本例患兒為繼發(fā)性HLH的可能性較大。

HLH的臨床表現(xiàn)錯綜復(fù)雜、缺乏特異性，國際上對于該病的認(rèn)識和診斷標(biāo)準(zhǔn)的制定也經(jīng)歷了不斷修正的過程。國際組織細(xì)胞學(xué)會于2004年修訂了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即HLH-2004［6］。該診斷標(biāo)準(zhǔn)將診斷提高到分子生物學(xué)層面，并且認(rèn)識到HLH發(fā)病機(jī)制的根本環(huán)節(jié)在于免疫失控，噬血現(xiàn)象不再作為診斷的必備條件，有助于提高早期診斷率，減少漏診。此外，HLH-2004還提出了鐵蛋白，可溶性CD25（sCD25）和NK細(xì)胞活性3個新的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。

根據(jù)我國2004年診療指南提出的HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，本例患者除了第1條分子生物學(xué)的診斷標(biāo)準(zhǔn)未達(dá)到外，其余實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均符合臨床及實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)（2）中的所有診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷明確。新的診斷方案作為HLH的診斷和治療指南應(yīng)用于臨床，有助于HLH的早期診斷、治療和干預(yù)，患者的生存率明顯提高。

此外，其他一些臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果也支持HLH的診斷［1］，包括：（1）腦脊液單個核細(xì)胞數(shù)增高和（或）蛋白增高；（2）肝組織活檢符合慢性肝炎；（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、皮疹、淋巴結(jié)腫大和水腫；（4）轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素增高，血清白蛋白減少，低鈉血癥；（5）極低密度脂蛋白增高，高密度脂蛋白降低；（6）乳酸脫氫酶＞1 000 U/L。較多資料表明，骨髓中噬血細(xì)胞≥3%，并易見成熟的組織細(xì)胞，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分增高是實(shí)驗(yàn)室診斷HLH的重要依據(jù)［8］。此外，有報道sCD25測定在HLH中的診斷意義較大，敏感性高達(dá)93%［6］，另有報道血清鐵蛋白＞1 000μg/L時診斷特異性達(dá)到96%，敏感性高達(dá)90%［9］。且研究表明鐵蛋白≥1 000μg/L很少出現(xiàn)在除HLH以外的情況，特別是患者存在發(fā)熱癥狀時。因此對于實(shí)驗(yàn)室條件允許的情況下，應(yīng)行流式細(xì)胞儀、免疫組織化學(xué)、骨髓病理等檢查，并盡早完善骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、血清鐵蛋白等檢測以提高診斷率。