符燕青，農(nóng)小欣，蘇曉文，龐秋琳，王振常

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530000；2.廣西國(guó)際壯醫(yī)醫(yī)院，廣西 南寧 530000

肝纖維化（hepatic fibrosis，HF）是一種常見的慢性疾病，由長(zhǎng)期刺激肝臟中的一個(gè)或多個(gè)物理、化學(xué)或微生物因素，如酒精中毒脂肪性肝炎（alcoholic steatohepatitis，ASH）、非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、丙型肝炎感染（hepatitis C virus，HCV）或膽汁瘀積性肝損傷等引起的慢性肝損傷的常見結(jié)果。其表現(xiàn)為肝臟組織內(nèi)結(jié)構(gòu)的異常改變，肝纖維化持續(xù)進(jìn)展限制了正常的肝再生，導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)被嚴(yán)重扭曲，然后繼續(xù)發(fā)展出現(xiàn)肝硬化以及肝癌，最終可能導(dǎo)致肝衰竭，甚至死亡［1］。我國(guó)是慢性肝病多發(fā)的國(guó)家之一，HBV發(fā)生率居世界第一，據(jù)流行病學(xué)相關(guān)研究記載，每年我國(guó)死于肝硬化或肝癌的人數(shù)約38萬(wàn)，占全球肝癌死亡人數(shù)的50%以上［2］。盡管肝纖維化的病理起源尚不清楚，但早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)治療可以降低肝病患者病死率。因此，減輕或逆轉(zhuǎn)HF已成為預(yù)防肝硬化、肝癌的重要因素。目前，中醫(yī)藥發(fā)展逐漸形成了以辨證論治為特征的肝纖維化中成藥、經(jīng)驗(yàn)方或中西醫(yī)結(jié)合方案，為抗肝纖維治療提供了新的思路，因此，發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)，研究中藥單方、有效成分及中藥組成復(fù)方對(duì)于治療肝纖維化、肝硬化發(fā)揮的作用機(jī)制，對(duì)解決肝纖維這一難題具有十分重大的意義。

1 中醫(yī)對(duì)肝纖維化的認(rèn)識(shí)

肝，體陰而用陽(yáng)，為將軍之官，主謀慮，主疏泄，暢情志，主藏血，調(diào)節(jié)全身之氣機(jī)。肝臟感受邪氣或因情志、勞累、飲食所傷，它病續(xù)發(fā)則致氣血運(yùn)行失調(diào)，損傷正氣，日久則氣血陰陽(yáng)津液運(yùn)行失調(diào)，遷延日久為徵瘕積聚，致肝纖維化、肝硬化的形成?，F(xiàn)代醫(yī)家大致將其歸為“脅痛、肝積、積聚、鼓脹、肝痹、癥瘕、黃疸”等范疇?？v觀中醫(yī)古籍，并沒有肝纖維化的概念，但依據(jù)其癥狀及臨床表現(xiàn)，并不缺乏關(guān)于肝纖維化的敘述，如《醫(yī)宗必讀》記載：“積之成者，正氣虧虛而后邪氣踞之”，高度概括了肝纖維化發(fā)生的病因病機(jī)；《素問·臟氣法時(shí)論》云：“肝病者，兩脅下痛引少腹，令人善怒”，與肝纖維化早期出現(xiàn)脅肋不適癥狀相吻合；現(xiàn)代人生活及飲食習(xí)慣的改變，是導(dǎo)致肝纖維化發(fā)病率居高不下的主要原因，《證治要訣》言：“多飲人結(jié)成酒癖，肚腹積塊，脹急疼痛……肝積在左脅下，狀如覆杯……名曰肥氣”；《諸病源候論·積聚病諸候》曰：“諸臟受邪，初未能成積聚，留滯不去，乃成積聚”，與肝纖維化-肝硬化-肝癌進(jìn)展順序相對(duì)應(yīng)，亦指出了本病遷延難愈的特點(diǎn)。張介賓《景岳全書》認(rèn)為肝纖維化治療為：“不過(guò)四法，曰攻曰消曰散曰補(bǔ)”?！夺t(yī)宗必讀·積聚》提到：“屢攻屢補(bǔ)，以平為期”，指出肝纖維化中醫(yī)治療原則，當(dāng)攻補(bǔ)為法，要把握好攻補(bǔ)關(guān)系及主次輕重?？傊?，中醫(yī)上肝纖維化發(fā)生的病因病機(jī)主要為濕熱疫毒入侵，正氣不足，日久成瘀，“毒”“瘀”“痰”“虛”相互滋生，互為影響，氣陰兩虛為之根本，瘀血阻絡(luò)為標(biāo)?，F(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)臨床出現(xiàn)的不同癥狀、體征，將其分為肝膽濕熱、肝郁脾虛、肝腎陰虛等主要證型［3］。

2 肝纖維化發(fā)生機(jī)制

預(yù)防肝臟相關(guān)死亡的一種方法是防止纖維化的進(jìn)展，肝纖維化是慢性肝損傷的最后事件，其病理特點(diǎn)是通過(guò)過(guò)多的扭曲細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）慢慢沉積而降解減少，通過(guò)形成纖維化瘢痕扭曲肝臟結(jié)構(gòu)。現(xiàn)代研究認(rèn)為，肝纖維化發(fā)生的機(jī)制過(guò)程為通過(guò)多種細(xì)胞和細(xì)胞因子及信號(hào)通路激活肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cells，HSC），致使以膠原為主的ECM過(guò)度沉積［4］。參與HF的細(xì)胞包括HSC、巨噬細(xì)胞等［5］。HSC是致HF主要的效應(yīng)細(xì)胞，在HF的發(fā)生和逆轉(zhuǎn)中，HSC的增殖和活化是HF的關(guān)鍵事件［6］。在正常肝臟中，HSC是靜止?fàn)顟B(tài)，為非增殖性的竇樣細(xì)胞，能促進(jìn)肝臟的發(fā)育及再生、維持細(xì)胞外基質(zhì)的穩(wěn)定、參與藥物代謝及機(jī)體解毒［7］。在肝損傷發(fā)生后，HSC被激活，并從靜止表型轉(zhuǎn)分化為增生性和收縮性肌成纖維細(xì)胞表型，表達(dá)各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，如Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ型膠原、纖連蛋白，層黏連蛋白、蛋白聚糖和促炎性興奮劑，大量產(chǎn)生ECM成分，最終導(dǎo)致肝纖維化的形成［6］，HSC還可以通過(guò)產(chǎn)生降解酶來(lái)調(diào)節(jié)Disse空間中的ECM轉(zhuǎn)化。在HSC的增殖和活化過(guò)程中需要有細(xì)胞因子及其轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號(hào)通路參與，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factorβ，TGF-β）、血小板源性生長(zhǎng)因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、核因子E2相關(guān)因子2（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6等。肝巨噬細(xì)胞由不同的細(xì)胞群組成，包括來(lái)自卵黃囊的常駐巨噬細(xì)胞（又稱Kupffer細(xì)胞），作為主要的肝吞噬細(xì)胞，代表肝臟的關(guān)鍵細(xì)胞成分，在維持肝臟本身以及整個(gè)人體的體內(nèi)平衡方面起著至關(guān)重要的作用［8-9］。這些功能包括清除細(xì)菌和微生物產(chǎn)物，這些細(xì)菌和微生物產(chǎn)物通過(guò)門靜脈從腸道進(jìn)入肝臟，感知組織完整性的紊亂，并根據(jù)需要充當(dāng)啟動(dòng)或抑制免疫反應(yīng)的守門人［10］，是天然免疫的第一道防線。巨噬細(xì)胞是纖維化進(jìn)程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，通過(guò)產(chǎn)生促纖維化細(xì)胞因子來(lái)調(diào)節(jié)HSC功能，還通過(guò)產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）來(lái)促進(jìn)沉積ECM的重塑［11］。TGF-β和PDGF是促進(jìn)HSCs激活和增殖的兩種主要細(xì)胞因子，其中TGF-β來(lái)源于肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和HSC，被認(rèn)為是驅(qū)動(dòng)HSC活化并誘導(dǎo)ECM產(chǎn)生的關(guān)鍵纖維形成途徑［12-13］，是HSC活化的重要環(huán)節(jié)，介導(dǎo)上皮細(xì)胞凋亡、促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，起到抑制肝細(xì)胞再生、誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡的作用，激活TGF-β/Smads信號(hào)，促進(jìn)ECM的生成，從而抑制肝纖維化 進(jìn) 程［12，14］，TGF-β還參與抑制ECM降解，通過(guò)MMPs和誘導(dǎo)組織金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）抑制ECM降解纖溶酶原激活物抑制劑（plasminogen ac-tivator inhibitor，PAI）。PDGF是一種多肽生長(zhǎng)因子，能有效促進(jìn)細(xì)胞分裂和增殖。PDGF主要由血小板、血管內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和庫(kù)普弗細(xì)胞產(chǎn)生，是刺激HSC增殖、分化、遷移的最有效因子［15］。在生理情況下存在于血小板的α顆粒內(nèi)，當(dāng)發(fā)生肝損害時(shí)，PDGF可能在巨噬細(xì)胞、受損的內(nèi)皮細(xì)胞和活化的HSC中高度表達(dá)出來(lái)，PDGF與受體結(jié)合后促進(jìn)HSC的增殖與活化，促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞生成膠原，通過(guò)上調(diào)TIMP-1表達(dá)水平從而起到抑制MMPs，減少ECM的降解，產(chǎn)生促纖維化作用［15-17］。

肝細(xì)胞脂質(zhì)超載是肝毒性的主要影響因素之一，加速了進(jìn)行性炎癥、氧化應(yīng)激和肝纖維化的發(fā)展。在肝臟中，脂質(zhì)是主要儲(chǔ)存為三酰甘油的一種惰性和非細(xì)胞毒性的脂質(zhì)形式。許多研究表明，酒精、病毒感染和慢性膽汁瘀積等在慢性肝臟疾病發(fā)展過(guò)程中均存在氧化應(yīng)激反應(yīng)［18］。氧化應(yīng)激是驅(qū)動(dòng)肝損害和引發(fā)肝纖維化的關(guān)鍵過(guò)程［19］。氧化應(yīng)激是指機(jī)體或細(xì)胞內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）/活性氮（reactive nitrogen species，RNS）的產(chǎn)量增加或抗氧化劑的產(chǎn)量下降所致，引起兩者之間失衡，造成組織、細(xì)胞損傷的應(yīng)激狀態(tài)［20］。ROS構(gòu)成了促纖維化介質(zhì)家族，在正常的肝細(xì)胞、HSC和巨噬細(xì)胞中的氧化磷酸化和脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程中產(chǎn)生［21］。當(dāng)氧化應(yīng)激發(fā)生時(shí)，體內(nèi)ROS過(guò)度產(chǎn)生，不僅會(huì)直接損害肝細(xì)胞，還可激活Nrf2、TGF-β、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）等相關(guān)細(xì)胞因子、信號(hào)分子及其下游信號(hào)通路等多種信號(hào)通路，進(jìn)一步加重肝臟組織的損傷程度，同時(shí)激活各種炎癥因子的產(chǎn)生。進(jìn)一步刺激NF-kB使其不斷活化，調(diào)控細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、炎癥因子（IL-6）、趨化因子（IL-8）等在促進(jìn)細(xì)胞增殖和阻斷細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用［22-24］。氧化應(yīng)激與炎癥、凋亡、自噬等其他因素相輔而行，共同影響著HF的發(fā)生發(fā)展過(guò)程［25］。肝臟炎癥是肝損害和肝纖維化的泛病因驅(qū)動(dòng)因素，慢性肝臟炎癥的持續(xù)刺激是進(jìn)行性肝纖維化和肝硬化發(fā)展的初級(jí)生物學(xué)標(biāo)志［26］。近年來(lái)，關(guān)于肝纖維化機(jī)制方面的研究，除了對(duì)作用細(xì)胞、細(xì)胞及炎癥因子、介導(dǎo)相關(guān)信號(hào)通路和氧化應(yīng)激研究外，還涉及外體、腸道菌群等方面的機(jī)制研究［27-28］。

3 中醫(yī)藥抗纖維化機(jī)制

目前，針對(duì)肝纖維化機(jī)制研究尚不完善，關(guān)于肝纖維化治療的研究機(jī)制可能有：抑制HSC的活化與增殖、刺激正常肝細(xì)胞增殖、減少ECM沉積。通過(guò)干預(yù)介導(dǎo)一條或多條作用細(xì)胞、細(xì)胞因子及信號(hào)通路發(fā)揮抗肝纖維化作用。中醫(yī)藥在治療肝纖維化方面有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)中草藥抗HF的作用機(jī)制進(jìn)行了廣泛研究。近年來(lái)，中醫(yī)藥對(duì)HF的研究主要針對(duì)下面幾個(gè)方面：①預(yù)防肝細(xì)胞損傷；②促進(jìn)ECM合成與降解；③影響脂質(zhì)的過(guò)氧化。

3.1 抑制肝星狀細(xì)胞的激活，減少肝細(xì)胞損傷在肝纖維化的發(fā)生發(fā)展中，HSC的增殖和活化在各種病因引起的肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展中具有重要作用，因此HSC的增殖、活化，是治療HF的主要靶標(biāo)［29］。毛蕊花糖苷具有抗炎、提高免疫、抗缺氧、清除自由基作用，由淑萍等［30］研究發(fā)現(xiàn)，毛蕊花糖苷抗纖維化機(jī)制可能與抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1和2（extracellular signal-regu-lated kinases 1 and 2，ERK1/2）、Akt信號(hào)通路相關(guān)，通過(guò)誘導(dǎo)HSC活化，下調(diào)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）蛋白的表達(dá)水平，激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3蛋白表達(dá)，抑制肝細(xì)胞活化，促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡，進(jìn)而減少HF的發(fā)生。姜黃性味辛散溫通，具有活血行氣，化瘀止痛之功，能夠抑制炎癥［31］。鄭旭銳等［32］實(shí)驗(yàn)研究證明，姜黃素能夠顯著降低肝纖維化模型大鼠的PDGF-BB、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（connective tissue growth factor，CTGF）水平來(lái)達(dá)到抗纖維化的目的，認(rèn)為其機(jī)制可能為抑制細(xì)胞因子的分泌，抑制HSC的活化與增殖，減少ECM的生成?，F(xiàn)代藥理研究認(rèn)為，苦參素具有“抑制病毒，抗腫塊，抗肝纖維化，調(diào)節(jié)免疫”等作用，有專家學(xué)者進(jìn)行臨床觀察及研究證明，一種新的苦參堿衍生物WM130能抑制HSC-T6細(xì)胞的增殖，達(dá)到抗肝纖維化的目的，認(rèn)為機(jī)制可能與通過(guò)阻斷TGF-β/Smad和Ras/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）通路有關(guān)［33］；另有專家提出，苦參素抗纖維機(jī)制還可能與調(diào)節(jié)Wnt/JNK介導(dǎo)的信號(hào)通路和糖代謝有關(guān)，高糖刺激能誘導(dǎo)HSC活化，抑制糖酵解關(guān)鍵酶己糖激酶2（hexokinase 2，HK2）、PFKPmRNA以及蛋白質(zhì)的表達(dá)，證實(shí)了苦參素能顯著抑制HSC二次活化以及HF進(jìn)展［34］。陳姍等［35］認(rèn)為，荔枝總黃酮抗肝纖維的機(jī)制可能是通過(guò)上調(diào)氧化物酶體增殖激活受體γ（per-oxisome proliferatorsactivated receptor gamma，PPARγ）及C-ski基因表達(dá)水平，從而阻斷TGF-β/Smad途徑，抑制HSC的活化；另有研究報(bào)告表明，荔枝總黃酮抗纖維化的機(jī)制還與其抑制TGF-β1和α-SMA蛋白表達(dá)有關(guān)［36］。養(yǎng)血柔肝丸由滋養(yǎng)之品（當(dāng)歸、熟地黃、白芍）和緩肝、柔肝之藥（川芎、酸棗仁、五味子）組成，是臨床上治療肝纖維化療效較好的中成藥之一。張小麗等［37］在養(yǎng)血柔肝法對(duì)肝纖維化細(xì)胞因子影響的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)血柔肝方可以上調(diào)大鼠血清中IL-1、IL-6水平，下調(diào)TNF-α和TGF-β1表達(dá)，降低丙二醛（malondialdehyde，MDA）、TIMP-1及羥脯氨酸（hydroxyproline，Hyp）含量，升高SOD水平，證明了養(yǎng)血柔肝方通過(guò)保護(hù)肝細(xì)胞，抑制膠原蛋白沉積來(lái)達(dá)到抗纖維化的作用。大黃蟲丸具有活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)之功，治療肝纖維化有顯著療效，鐘偉超等［38］研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸能顯著降低IL-6、γ-干擾素（interferon-γ，IFN-γ）等促炎因子水平，升高IL-10水平，下調(diào)膠原Ⅰ（collagenⅠ，COL-1）水平，減輕肝臟的受損與凋亡，抑制HSC的活化，改善小鼠酒精性肝纖維化。

3.2 抑制ECM合成、降解ECM彌漫性沉積過(guò)多而降解減少及肝竇毛細(xì)血管化是肝纖維化主要的病理特征，是各種慢性肝病向肝硬化甚至肝癌轉(zhuǎn)化的必經(jīng)途徑［39］。研究表明，MMP/TIMP平衡在HF反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用，并通過(guò)調(diào)節(jié)ECM使其成為潛在的治療靶點(diǎn)［40］?？椎滤傻龋?1］發(fā)現(xiàn)，姜黃素抗肝纖維化的作用與PDGF誘導(dǎo)的信號(hào)通路有關(guān)，實(shí)驗(yàn)研究證明，姜黃素可顯著下調(diào)α-SMA、α1I膠原和纖黏蛋白的蛋白與mRNA表達(dá)，減少ECM的沉積；上調(diào)MMP-2表達(dá)、下調(diào)TIMP-1表達(dá)水平，增加ECM的降解，從而調(diào)節(jié)ECM的降解平衡，減少ECM在肝臟中的沉積，進(jìn)而發(fā)揮治療HF的作用。HUANG X等［42］發(fā)現(xiàn)，中草藥香楊木根提取物抗纖維化潛力可能與增強(qiáng)抗氧化劑，抑制細(xì)胞凋亡和增強(qiáng)ECM降解有關(guān)，并通過(guò)減弱TGF-1和Smad3的表達(dá)以及增加Smad4和Smad7的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)TGF-β1信號(hào)通路。扶正化瘀膠囊具有“滋腎護(hù)肝、活血化瘀”的功效，是臨床上已證實(shí)的治療肝纖維化有效經(jīng)驗(yàn)方。CHENG Q等［43］通過(guò)建立四氯化碳誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，扶正化瘀膠囊抗纖維化的機(jī)制可能是由于激活肝NK細(xì)胞，降低纖維化肝臟中a-SMA蛋白的表達(dá)，并減弱了肝臟中ECM的沉積，上調(diào)TGF-β和PDGF-b的表達(dá)水平。柔肝化纖顆粒具有“補(bǔ)腎柔肝、活血化瘀，顧護(hù)脾胃、化痰軟堅(jiān)”的功效。現(xiàn)代藥理認(rèn)為，柔肝化纖顆粒對(duì)肝纖維化、肝硬化患者具有良好的保肝護(hù)肝、逆轉(zhuǎn)肝纖維化、改善微循環(huán)、抗氧化應(yīng)激的作用［44-46］。王振常等［47］通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明，柔肝化纖顆粒通過(guò)下調(diào)肝臟組織中MMP-2、TIMP-2水平，維持MMP-2/TIMP-2之間平衡，從而促進(jìn)ECM降解與合成，達(dá)到治療肝纖維化的作用。GONG Z等［48］認(rèn)為，大黃蟲丸抗肝纖維化的機(jī)制主要與PI3K-Akt介導(dǎo)信號(hào)通路有關(guān)，大黃 蟲丸通過(guò)抑制PI3K-Akt蛋白表達(dá)，來(lái)抑制I型膠原蛋白的表達(dá)，促進(jìn)HSC激活，調(diào)節(jié)MMP和MMP抑制劑，從而加速肝臟中ECM的合成和降解。

3.3 抗氧化、抑制炎癥氧化應(yīng)激是肝纖維化進(jìn)展的主要驅(qū)動(dòng)因素之一，特別是在非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）中，氧化應(yīng)激和炎癥激活的HSCs在NASH疾病進(jìn)展和纖維化發(fā)展中起著主導(dǎo)作用［49］。持續(xù)慢性的炎癥是刺激肝纖維化向肝硬化、肝癌進(jìn)展的重要機(jī)制［50］?？寡趸?、抑制炎癥反應(yīng)是近年來(lái)許多專家研究探討的熱點(diǎn)話題之一。董玲等［51］研究證明，山梔子根提取物能降低四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠肝組織中MDA的表達(dá)，升高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽（glutathione，GSH）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-PX）表達(dá)，通過(guò)降解ECM及抗脂質(zhì)過(guò)氧化減緩肝纖維化的發(fā)展。SUN J等［52］認(rèn)為，花青素能抑制趨化因子（C-C motif ligand，CCL）4刺激引起TIMP1，Col-Ⅲ，α-SMA下調(diào)和MMP蛋白上調(diào)，減少ROS的產(chǎn)生源和相關(guān)的氧化損傷，減少促炎細(xì)胞因子的釋放，抑制HSC的活性?，F(xiàn)代藥理研究認(rèn)為，小柴胡湯具有“保肝護(hù)肝、抗炎癥、抗病毒、抑制脂肪生成和抑制纖維化”作用，在肝病中運(yùn)用廣泛［53］。Hu R等［54］證實(shí)，小柴胡湯抗肝纖維化的機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)控Nrf2信號(hào)通路，從而抵抗氧化應(yīng)激，進(jìn)一步抑制活化的HSC，Nrf2通路是細(xì)胞抗氧化應(yīng)激的關(guān)鍵通路，通過(guò)這種信號(hào)途徑調(diào)節(jié)的抗氧化酶可以消除活性氧和其他有害物質(zhì)，從而顯示出解毒和中和的作用［55］。何瑜等［56］在茵虎清肝方對(duì)D-氨基半乳糖脂多糖誘導(dǎo)的急性肝衰竭模型大鼠肝損傷的影響研究中發(fā)現(xiàn)，茵虎清肝方能促進(jìn)SOD和GSH表達(dá)，下調(diào)TNF-α、IL-1β、IL-6、MDA表達(dá)水平，表明茵虎清肝方抗纖維化機(jī)制是抑制炎癥反應(yīng)、拮抗肝臟脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，肝纖維化是一個(gè)世界性臨床待解決的難題，盡管原發(fā)性肝損傷的機(jī)制不同，但肝纖維化的進(jìn)展遵循主要肝病病因的共同模式。肝纖維化的發(fā)生機(jī)制涉及多種細(xì)胞、細(xì)胞因子及細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路共同激活HSC產(chǎn)生過(guò)多ECM沉積［57］，通過(guò)發(fā)生抗氧化、抗炎癥等作用，共同構(gòu)成復(fù)雜調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。隨著對(duì)肝纖維化、肝硬化機(jī)制研究的不斷深入，中醫(yī)藥對(duì)其發(fā)病機(jī)制的研究有一定進(jìn)展。中藥具有多靶點(diǎn)、療效好、價(jià)格低廉、安全性高等優(yōu)勢(shì)，在肝纖維化、肝硬化治療效果與作用機(jī)制的研究方面，具有十分廣闊的前景與深入挖掘價(jià)值。但研究存在以下不足之處：臨床觀察樣本量較少，缺乏統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)；機(jī)制研究主要以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究為主，臨床試驗(yàn)研究較少，研究尚不成熟。今后，需進(jìn)一步加強(qiáng)基礎(chǔ)及臨床研究，拓展基礎(chǔ)研究理念，從腸道菌群、外泌體等方面進(jìn)行機(jī)制研究；開展高質(zhì)量的臨床研究，以傳統(tǒng)中藥為基礎(chǔ)，現(xiàn)代化學(xué)及藥理研究為支撐，研究出安全、療效顯著、機(jī)制明確的中藥復(fù)方，為抗肝纖維化治療提供新思路。