李丹 綜述 任勝衛(wèi) 趙東卿 審校

1新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院 453003；2河南省人民醫(yī)院 河南省立眼科醫(yī)院，鄭州 450003

圓錐角膜是一種進(jìn)行性、擴(kuò)張性角膜疾病[1]，最開始可能是單側(cè)發(fā)病，但最終另一眼也會(huì)受累[2]?；颊呓悄じ鲗泳艿接绊?，其中受影響最大的是基質(zhì)層?；|(zhì)變薄，角膜變形擴(kuò)張，并最終發(fā)展為圓錐角膜，導(dǎo)致不規(guī)則、漸進(jìn)性的近視和散光[1-3]。隨著病情的進(jìn)展，角膜水腫和失代償導(dǎo)致的瘢痕會(huì)進(jìn)一步降低患者的視力，對(duì)患者產(chǎn)生終生的危害和影響[4]。目前普遍認(rèn)為揉眼是圓錐角膜的一項(xiàng)重要危險(xiǎn)因素，本文就近年來揉眼與圓錐角膜的相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 揉眼是圓錐角膜的重要危險(xiǎn)因素

長(zhǎng)期以來，揉眼被認(rèn)為是圓錐角膜發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)針對(duì)圓錐角膜危險(xiǎn)因素的研究在對(duì)24篇文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)總結(jié)后得出揉眼是引起圓錐角膜最主要的危險(xiǎn)因素[5]。Bawazeer等[6]通過對(duì)49例圓錐角膜患者和71名健康人的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，在單因素分析中，圓錐角膜與特應(yīng)性疾病、家族史和揉眼之間均存在關(guān)聯(lián)。然而在多因素分析中，只有揉眼仍然是圓錐角膜的重要危險(xiǎn)因素[優(yōu)勢(shì)比(odds ratio，OR)=6.31，P=0.001]。Gritz等[7]也對(duì)1例圓錐角膜患者進(jìn)行了為期11個(gè)月的前瞻性研究，最終發(fā)現(xiàn)揉眼是導(dǎo)致其病情發(fā)展的唯一危險(xiǎn)因素。2015年圓錐角膜全球?qū)＜夜沧R(shí)中專家小組對(duì)非手術(shù)治療中使用的幾種措施按照重要性進(jìn)行分級(jí)，其中最重要的就是告知患者揉眼的危害[8]。2019年中國(guó)圓錐角膜診斷和治療專家共識(shí)中也同樣將告知患者不要揉眼放在非手術(shù)治療的首位。

2 揉眼的定義

揉眼又被稱為長(zhǎng)期習(xí)慣性非正常揉眼[9]。揉眼是相對(duì)輕柔的眼部摩擦動(dòng)作，但當(dāng)這種行為的發(fā)生頻率太高、力度過重、持續(xù)時(shí)間過長(zhǎng)或當(dāng)其演變成一種習(xí)慣時(shí)，就屬異常。揉眼方式對(duì)區(qū)分有無(wú)圓錐角膜十分重要，目前文獻(xiàn)中所報(bào)道的異常揉眼方式的范圍從一個(gè)極端——使用關(guān)節(jié)用力的揉眼，到另一個(gè)極端——頻繁且持續(xù)多年的輕柔揉眼[10]。在無(wú)任何眼部疾病的情況下，揉眼時(shí)長(zhǎng)一般少于5 s，變態(tài)反應(yīng)性眼病或感染性眼病患者揉眼時(shí)間一般少于15 s，圓錐角膜患者揉眼時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，為10～180 s[11-12]。Hafezi等[13]將有揉眼行為的57名圓錐角膜患者按揉眼方式分為指腹揉眼、指尖揉眼和指關(guān)節(jié)揉眼，患者在高精度天平模擬自己的揉眼動(dòng)作并記錄數(shù)據(jù)，最終發(fā)現(xiàn)使用指關(guān)節(jié)所用的力顯著高于另外2個(gè)組(P<0.01,P=0.016)。然而，對(duì)角膜的作用力并不是區(qū)分異常揉眼和正常揉眼的唯一標(biāo)準(zhǔn)。一些病例報(bào)告提示，持續(xù)多年但并不用力的揉眼也與圓錐角膜的發(fā)展有關(guān)。同樣，揉眼的頻率也很重要，頻率高會(huì)使角膜在2次揉眼之間沒有時(shí)間恢復(fù)，揉搓已受損的角膜可能會(huì)加重后續(xù)的創(chuàng)傷[10]。

3 揉眼與圓錐角膜之間的關(guān)聯(lián)

1961年，Ridley首次將揉眼與圓錐角膜聯(lián)系起來，之后許多研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)[14]。病例對(duì)照研究為證明圓錐角膜和揉眼之間存在關(guān)聯(lián)提供了最有說服力的證據(jù)。首先是Kim等[15]進(jìn)行了包括特應(yīng)性疾病、揉眼和圓錐家族史在內(nèi)的Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)只有揉眼與圓錐角膜顯著相關(guān)，其OR值為3.81。另一項(xiàng)橫斷面研究通過問卷調(diào)查114例圓錐患者發(fā)現(xiàn)，其中有揉眼習(xí)慣的患者所占比例高達(dá)68.4%[16]。伊朗的一項(xiàng)關(guān)于圓錐角膜危險(xiǎn)因素的研究結(jié)果表明，在多元Logistic回歸模型中，揉眼與圓錐角膜OR值為6.3，提示揉眼是圓錐角膜的危險(xiǎn)因素[17]。一項(xiàng)對(duì)1 209例圓錐角膜患者進(jìn)行了歷時(shí)8年的多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)，48%的患者有雙眼揉眼的習(xí)慣，2%揉單眼，揉眼患者較不揉眼患者比例高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。這些數(shù)據(jù)都提示圓錐角膜患者的揉眼行為比例高于正常人群。值得注意的是對(duì)非對(duì)稱圓錐角膜病例的研究顯示有用力揉眼史的眼病情較重[19]。1例患有陣發(fā)性心動(dòng)過速的男孩自5歲開始頻繁揉左眼，利用眼心反射來緩解心動(dòng)過速，11歲時(shí)患者左眼出現(xiàn)了單側(cè)圓錐角膜，后來醫(yī)生建議他按壓頸動(dòng)脈竇來糾正心律失常，之后9年里，左眼圓錐角膜未見進(jìn)展[20]。此外，Gritz等[7]報(bào)道了1名健康男性的左眼在無(wú)任何家族史和眼部手術(shù)史的情況下發(fā)展為圓錐角膜，經(jīng)詳細(xì)詢問病史后發(fā)現(xiàn)該患者經(jīng)常揉左眼。這些非對(duì)稱圓錐的例子為揉眼因果假說提供了一定的證據(jù)。

4 揉眼對(duì)特殊人群的影響

在某些特殊人群中，揉眼和圓錐角膜之間的聯(lián)系更加緊密。揉眼的主要誘因之一是眼部發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，如春季角結(jié)膜炎(vernal keratoconjunctivitis，VKC)和特應(yīng)性角結(jié)膜炎(atopic keratoconjunctivitis，AKC)[10,21]。Totan等[22]通過定量評(píng)價(jià)角膜地形圖發(fā)現(xiàn)，VKC患者中圓錐角膜的發(fā)生率為26.8%。McMonnies等[11]曾報(bào)道在圓錐角膜患者中，患有特應(yīng)性疾病的患者每天揉眼的頻率和時(shí)間均高于非特應(yīng)性疾病患者。在動(dòng)物模型中，Ebihara等[23]將實(shí)驗(yàn)組NC/Nga小鼠飼養(yǎng)在室內(nèi)空氣中，這些小鼠患特應(yīng)性皮炎，而飼養(yǎng)在用他克莫司處理后的空氣或特定的無(wú)病原體空氣中的對(duì)照組小鼠則未患病。實(shí)驗(yàn)組小鼠瘋狂抓眼，出現(xiàn)明顯類似于圓錐角膜的角膜擴(kuò)張，而對(duì)照組的小鼠角膜正常。特應(yīng)性疾病很可能是由于變態(tài)反應(yīng)引起眼部瘙癢，使患者經(jīng)常揉眼進(jìn)而導(dǎo)致圓錐角膜發(fā)病率升高[22]。此外，據(jù)報(bào)道唐氏綜合征患者圓錐角膜的發(fā)病率為5.5%～15.0%，至少是普通人群的24～65倍，但已有研究證實(shí)圓錐角膜的發(fā)病與唐氏綜合征并無(wú)遺傳學(xué)聯(lián)系，因此有研究者認(rèn)為揉眼所造成的慢性機(jī)械性損傷導(dǎo)致了唐氏綜合征在圓錐角膜患者中的發(fā)病率升高[24]。同樣Leber綜合征也有相似的發(fā)病機(jī)制，超過30%的Leber綜合征患者很可能在兒童時(shí)期就發(fā)展為圓錐角膜[25]。由此發(fā)現(xiàn)無(wú)論是與變態(tài)反應(yīng)有關(guān)的特應(yīng)性疾病，還是與遺傳有關(guān)的唐氏綜合征或Leber綜合征，它們與圓錐角膜的關(guān)聯(lián)都是通過揉眼損傷機(jī)制介導(dǎo)的，這也提示揉眼在圓錐角膜病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制中起重要作用。

5 揉眼引起圓錐角膜發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制

角膜有彈性，容易受到形態(tài)變化的影響，揉眼頻率和力度是影響角膜相關(guān)變化的因素[5]。持續(xù)揉眼10 s，重復(fù)30次，30 min后角膜細(xì)胞密度明顯降低[5]。揉眼后角膜重塑的機(jī)制主要有以下幾個(gè)方面：(1)揉眼對(duì)角膜的直接損傷 用力揉眼造成的機(jī)械作用力會(huì)拉伸角膜薄弱區(qū)域，使角膜受力部分變平或凹陷，未受力部分變陡峭，進(jìn)而引起角膜膠原纖維的扭曲。同時(shí)角膜被揉眼產(chǎn)生的壓陷力與眼壓升高產(chǎn)生的膨脹力劇烈擠壓，膠原的正常產(chǎn)生及排布受到干擾，最終使角膜的生物力學(xué)特性受到影響[26]。(2)角膜溫度的變化 揉眼使角膜對(duì)形變的敏感性增加，這可能與角膜溫度升高有關(guān)。角膜上皮溫度為33.7 ℃，血液溫度為38 ℃，揉眼時(shí)結(jié)膜被壓在角膜上摩擦，角膜上皮溫度升高。眼部主要通過血流降溫，所以無(wú)血管的角膜散熱較慢，與中央角膜相比，靠近角膜緣血管的邊緣角膜溫度相對(duì)較高。膠原結(jié)構(gòu)的生物力學(xué)特性與溫度密切相關(guān)。揉眼的機(jī)械作用力和較高的角膜溫度會(huì)影響膠原的正常排布，二者共同促進(jìn)角膜形變[27]。(3)眼壓變化 揉眼使角膜凹陷產(chǎn)生大的眼壓峰值，角膜薄弱區(qū)域的膠原纖維彎曲[28]，同時(shí)眼壓的巨大波動(dòng)會(huì)對(duì)角膜基質(zhì)細(xì)胞造成間接的損傷，促進(jìn)錐體形成[29]。Turner等[29]使用恒河猴研究揉眼對(duì)眼壓的影響，結(jié)果得出揉眼可使眼壓顯著升高109 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，高于揉眼前基線眼壓(3～310 mmHg)。(4)細(xì)胞凋亡 揉眼造成的機(jī)械創(chuàng)傷可激活Fas配體系統(tǒng)和白細(xì)胞介素-1(interleukin-1，IL-1)系統(tǒng)等，引起炎性介質(zhì)的釋放和角膜的弱化重塑。同時(shí)水解酶活性上調(diào)，水解抑制物活性降低，基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)和MMP-13等MMPs的表達(dá)上調(diào)，最終導(dǎo)致活性氧積累，角膜上皮釋放IL-1，角膜組織降解觸發(fā)細(xì)胞凋亡[29-31]。(5)特應(yīng)性疾病 Davies等[32]采用病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，35%的圓錐角膜患者常伴發(fā)春季角結(jié)膜炎、濕疹、哮喘、風(fēng)濕性二尖瓣狹窄、枯草熱等變態(tài)反應(yīng)性疾病，而對(duì)照組僅為12%。變態(tài)反應(yīng)性眼病人群眼部劇烈瘙癢引發(fā)頻繁揉眼，特別是變應(yīng)性結(jié)膜炎患者的瞼結(jié)膜乳頭在揉眼過程中對(duì)角膜造成更大的傷害。普通人群中有25%的兒童會(huì)出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)癥狀，而在一項(xiàng)包含了49名兒童的病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)91.84%的兒童有揉眼行為，同時(shí)作者建議為了早發(fā)現(xiàn)早治療，對(duì)于有變態(tài)反應(yīng)性疾病病史且伴有揉眼的新發(fā)角膜散光兒童患者可常規(guī)進(jìn)行圓錐角膜篩查[33]。

6 圓錐角膜的傳統(tǒng)防治方式

圓錐角膜的治療方法根據(jù)病情的嚴(yán)重程度有所不同，目前尚無(wú)適合所有患者的治療方法。在圓錐角膜早期階段，屈光狀態(tài)的改變可以用框架眼鏡矯正。當(dāng)進(jìn)展為不規(guī)則散光，或框架眼鏡效果不佳時(shí)，需要佩戴硬性角膜接觸鏡(rigid gas permeable contact lens，RGP)，然而長(zhǎng)期不正確的佩戴方式會(huì)導(dǎo)致角膜變薄，曲率變大。近年來，角膜膠原纖維交聯(lián)術(shù)已得到廣泛的認(rèn)可和應(yīng)用，其用于治療進(jìn)展期圓錐角膜可以提高角膜生物力學(xué)穩(wěn)定性，有效阻止病情進(jìn)展，還可以解決角膜供體不足的問題。角膜移植并發(fā)癥少、排斥率低，常作為圓錐角膜晚期的一種治療方法。

7 避免揉眼的意義

避免揉眼，尤其是避免在青春期揉眼，可能對(duì)減輕圓錐角膜的發(fā)展有很大效果。在兒童中，避免揉眼的建議是最重要的，因?yàn)閮和瘓A錐角膜進(jìn)展很快。由于揉眼可引起多種并發(fā)癥，即使是成人患者，也有必要盡早找到消除揉眼的方法，使揉眼的頻率、持續(xù)時(shí)間和程度降至最低[9]。建議避免揉眼預(yù)防圓錐角膜，這可以通過治療或預(yù)防引起瘙癢的原因和治療干眼來實(shí)現(xiàn)。通過保持眼部衛(wèi)生以減少或避免過敏原聚集在睫毛上[34]，必要時(shí)可局部用藥來緩解瘙癢，包括肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、抗組胺劑等。外用潤(rùn)滑劑在與干眼癥狀相關(guān)的特應(yīng)性反應(yīng)中也有一定作用，需要頻繁使用的任何形式外用藥均應(yīng)選擇不含防腐劑的[35]。此外，如果沒有必要，不建議佩戴RGP。除了瘙癢外，精神緊張等心理因素也會(huì)引起揉眼[11]。針對(duì)這些情況，尋找可以替代揉眼或分散揉眼沖動(dòng)的活動(dòng)，如用拇指和食指擠壓鼻梁、耳垂或臉頰，可能有助于抑制揉眼的沖動(dòng)[36]。Giedd等[36]對(duì)153例圓錐角膜患者進(jìn)行了行為健康調(diào)查，結(jié)果提示圓錐角膜患者依從性較低，不配合治療，不遵守治療方案。有研究發(fā)現(xiàn)，與青少年時(shí)期的揉眼程度相比，圓錐角膜患者在成年后的揉眼程度明顯減輕[11]，這種減少可能是對(duì)“揉眼可能是圓錐角膜發(fā)生和發(fā)展的危險(xiǎn)因素”這一建議的回應(yīng)。同時(shí)號(hào)召患者和家庭成員一起參與避免揉眼的行動(dòng)中來也可以提高患者配合程度并緩解抵觸心理[34]。

綜上所述，揉眼是圓錐角膜發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，長(zhǎng)期的揉眼習(xí)慣可能導(dǎo)致圓錐角膜的發(fā)生和發(fā)展，引起揉眼的原因有很多，但不同的原因并不影響揉眼在圓錐角膜發(fā)生和發(fā)展中起到的作用。避免揉眼已成為對(duì)所有圓錐角膜患者的共同建議。然而患者對(duì)這種建議的依從性并不高，因?yàn)榇蠖鄶?shù)人都有揉眼的習(xí)慣，因此患者教育是行為矯正的基礎(chǔ)，告知患者不要揉眼的重要性并建議避免揉眼有望成為一種非常有效的行為管理方式，從而減少圓錐角膜的發(fā)生或延緩其進(jìn)展速度，提高患者生活質(zhì)量。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突