胡軍，胡順金，劉健輝

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué) 安徽合肥 230038

2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

2009年，臨床實(shí)踐指南中結(jié)合腎性骨病的證候特點(diǎn)，首次對(duì)慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常（CKDMBD）進(jìn)行定義[1]，即以機(jī)體內(nèi)血清鈣、磷、活性維生素 D3（1，25（OH）2D3）代謝紊亂，繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)為特征的一種全身性疾病。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)[2]，CKDMBD在慢性腎衰竭早期就會(huì)存在，在終末期腎透析患者中占到100%。CKD-MBD作為慢性腎臟病（CKD）患者中常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，其臨床主要表現(xiàn)為腎功能損害導(dǎo)致的骨轉(zhuǎn)化、礦化、骨生長(zhǎng)異?；蜮}磷異位沉積，如四肢骨痛、骨質(zhì)疏松、骨軟化、骨纖維化以及血管鈣化等癥狀，極大縮短患者的生存期限。本文基于歷代醫(yī)家對(duì)“腎主骨”理論的深刻總結(jié)，充分探討CKD-MBD的中醫(yī)病機(jī)，且從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度論證腎對(duì)骨骼穩(wěn)態(tài)的調(diào)控作用，為今后從腎論治CKD-MBD提供堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

“腎主骨”理論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎在體合骨，對(duì)骨骼的正常生長(zhǎng)、壯盛以及損傷修復(fù)等起到?jīng)Q定性作用。“腎主骨”理論出自于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，是祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論體系的基本構(gòu)成之一，是先賢對(duì)腎與骨之間生理、病理關(guān)系的深刻總結(jié)?！端貑?wèn)·六節(jié)藏象論》中根據(jù)腎的基本特性指出：“腎者主蟄，封藏之本，精之處也”，腎主蟄守位，是先天生殖之精與后天水谷之精匯集、容納之處，二者互存互生互用。腎中精氣即以先天生殖之精為前提，加之由脾胃轉(zhuǎn)化而至的后天水谷之精共同化生而成?！捌涑湓诠恰保I中精氣可以化生為骨中之髓，充養(yǎng)人體骨骼、關(guān)節(jié)，是骨之正常生長(zhǎng)和功能發(fā)揮的基本保證。在《素問(wèn)·上古天真論》中，醫(yī)者通過(guò)齒、發(fā)的階段變化，詳細(xì)記述腎中精氣盛衰對(duì)骨代謝的調(diào)控作用：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長(zhǎng)；四七，筋骨堅(jiān)，發(fā)長(zhǎng)極，身體盛壯；五七，面始焦，發(fā)始?jí)?；六七，面皆焦，發(fā)始白；男子八歲，腎氣實(shí)，發(fā)長(zhǎng)齒更；四八，筋骨隆盛，肌肉滿(mǎn)壯；八八，則齒發(fā)去”。這是先賢對(duì)機(jī)體不同年齡段生長(zhǎng)狀態(tài)的最早認(rèn)識(shí)，齒發(fā)骨由初生到強(qiáng)壯、再到衰去的曲線(xiàn)變化過(guò)程，揭示出腎與機(jī)體發(fā)育的內(nèi)在關(guān)聯(lián)性。青年時(shí)腎中精氣有余，骨骼一直保持營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，則堅(jiān)固有力，行動(dòng)靈敏、迅速；反之老年時(shí)精氣虧少，骨髓、骨骼生成受阻，從而出現(xiàn)四肢酸軟、牙齒脫落、頭發(fā)斑白等癥狀，充分體現(xiàn)中醫(yī)學(xué)對(duì)腎與骨關(guān)系認(rèn)識(shí)的全面性。自《內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)》中總結(jié)出“腎主骨”理論以來(lái)，腎對(duì)骨骼的主宰、支配地位受到后世醫(yī)家的肯定，腎-精-髓-骨體系趨于完善?！八韫钦?，腎水之所生”、“精足則髓足，髓在骨中，髓足則骨強(qiáng)”，腎中精氣是保證機(jī)體正常生命活動(dòng)的根本，精可生髓，髓居于骨之空腔中，骨骼的正常生長(zhǎng)、壯盛均離不開(kāi)骨髓的充養(yǎng)和支持。綜上可見(jiàn)，中醫(yī)“腎主骨”理論的實(shí)質(zhì)就是腎中精氣充余與否對(duì)骨之盛衰的決定性作用。

CKD-MBD的中醫(yī)病機(jī)

中醫(yī)著作中雖未對(duì)CKD-MBD的病名進(jìn)行記載，但根據(jù)其病因、病位和主要癥狀，眾醫(yī)家在臨床診治中多將CKD-MBD歸類(lèi)于骨痿或骨痹[3]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎中精氣與骨骼、關(guān)節(jié)等相關(guān)性異常改變存在密切的聯(lián)系，是決定骨之營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的物質(zhì)基礎(chǔ)。若精氣不足，骨中之髓化生低于正常水平，不能濡養(yǎng)骨骼，由此發(fā)生骨痿、骨痹等骨質(zhì)損害。《素問(wèn)·痿論》曰：“腎氣熱…發(fā)為骨痿”，《痿論》中概括而言骨痿的發(fā)病原因是腎氣熱。腎在五行中主水，然而水不制火，邪熱傷及陰精，以致腎中精氣不足，骨髓化生過(guò)程受到抑制，骨骼不堅(jiān)，出現(xiàn)肢體酸軟乏力，屈伸運(yùn)動(dòng)不利等癥狀。明代《醫(yī)宗必讀》章節(jié)中揭示腎與骨之間內(nèi)在的因果關(guān)系：“腎痿者，骨痿也”，骨骼之強(qiáng)弱是腎之功能正常與否的外在體現(xiàn)，腎中精氣虧少是機(jī)體出現(xiàn)骨痿的內(nèi)在原因。同樣，骨痹發(fā)生全過(guò)程與腎之功能異常也存在一定的關(guān)聯(lián)性。骨痹者，臨床上以筋骨關(guān)節(jié)疼痛，運(yùn)動(dòng)功能受限，甚則肢體拘急畸形為主要特征?！端貑?wèn)·痹論》中對(duì)痹病的中醫(yī)病機(jī)作出了初步探討：風(fēng)寒濕等外邪侵襲機(jī)體，不能祛散，以致經(jīng)脈閉阻，衛(wèi)氣營(yíng)血在人體內(nèi)循環(huán)出現(xiàn)異常，不通則疼痛，此曰痹病?！耙远龃苏甙l(fā)為骨痹”，冬季在五臟中對(duì)應(yīng)于腎，在體合骨，若腎中精氣虧空，骨中之髓化生不足，導(dǎo)致機(jī)體正氣衰弱，不能抵抗風(fēng)寒濕等邪氣，外邪相互交雜留注于骨骼、關(guān)節(jié)，日久出現(xiàn)骨痹。骨痹者，其標(biāo)在骨骼、關(guān)節(jié)，而根本同樣在腎，精氣日衰是骨痹發(fā)生發(fā)展的主要因素。

隨著中醫(yī)學(xué)的發(fā)展完善，現(xiàn)代醫(yī)家對(duì)CKD-MBD的認(rèn)識(shí)更加深刻和全面，不同醫(yī)家對(duì)其病機(jī)有著不同的論述。沈霖教授[4]總結(jié)出本痿標(biāo)痹是CKD-MBD發(fā)生發(fā)展的要點(diǎn)，其中本痿證是以脾腎虧虛為中心，先天、后天之精存儲(chǔ)不足，精血缺乏，不能滋潤(rùn)和濡養(yǎng)骨骼；標(biāo)痹證則以濕濁瘀毒內(nèi)阻為主，正虛不能祛邪，邪氣內(nèi)結(jié)于經(jīng)脈、關(guān)節(jié)，導(dǎo)致氣血水不運(yùn)，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為濁毒，損傷骨骼。鄧惠文[5]認(rèn)為CKD-MBD病機(jī)以虛實(shí)夾雜為特征，CKD-MBD的發(fā)生責(zé)之于腎虛，腎元衰敗，病及肝脾，精血不足，導(dǎo)致筋骨失榮，同時(shí)機(jī)體產(chǎn)生的水濕瘀血濁毒不能排出體外，進(jìn)一步使骨病惡化。同樣，董志剛[6]指出CKD-MBD的中醫(yī)病機(jī)當(dāng)以脾腎兩虛為本、濁瘀閉阻為標(biāo)，脾腎虛損，精髓化生乏源，骨骼失于充養(yǎng)；或致機(jī)體氣化異常，水液不化，濁瘀內(nèi)停，從而形成本虛標(biāo)實(shí)的證候特點(diǎn)，導(dǎo)致骨之病變。

由此可見(jiàn)，古今醫(yī)者對(duì)CKD-MBD中醫(yī)病機(jī)的探究有其相同之處。CKD-MBD的發(fā)生總以腎虛為本，腎中精氣虧少，不能充養(yǎng)骨髓、濡潤(rùn)骨骼，以致濕濁瘀毒閉阻于筋骨關(guān)節(jié)，由此出現(xiàn)骨痿、骨痹諸癥。

CKD-MBD的物質(zhì)基礎(chǔ)

1 CKD-MBD發(fā)生的理論基礎(chǔ)

研究發(fā)現(xiàn)[7]，腎與骨在細(xì)胞學(xué)上均由胚胎中胚層細(xì)胞增生、分化而成，二者在生理、病理上存在密切的聯(lián)系。機(jī)體通過(guò)控制腎單位的濾過(guò)和重吸收比例，保證機(jī)體鈣磷穩(wěn)態(tài)，以達(dá)到調(diào)節(jié)骨吸收和生成平衡的目的，決定了骨骼的硬度。

然而，在CKD進(jìn)展過(guò)程中，腎小球?yàn)V過(guò)功能減退，導(dǎo)致無(wú)機(jī)磷不能及時(shí)排出體外，進(jìn)而干擾人體正常骨代謝反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)，是出現(xiàn)CKD-MBD的始動(dòng)因素。在CKD起始階段，高血磷引起成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-23（FGF-23）、PTH適應(yīng)性增加，阻止腎近端小管對(duì)磷酸鹽的重吸收作用，同時(shí)降低線(xiàn)粒體中1α-羥化酶活性，致使 1，25（OH）2D3生成減少，抑制腸黏膜上皮細(xì)胞對(duì)鈣磷的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)作用，進(jìn)而達(dá)到糾正機(jī)體血清鈣磷紊亂的目的。FGF-23、1，25（OH）2D3、PTH通過(guò)代償性調(diào)節(jié)機(jī)體鈣磷水平，共同保證骨骼的穩(wěn)態(tài)。但對(duì)終末期腎臟?。‥SRD）患者而言，腎小球?yàn)V過(guò)功能完全喪失，無(wú)機(jī)磷過(guò)度存積，機(jī)體降磷效率下降，高磷低鈣狀態(tài)下繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)，促使PTH的分泌、再分泌，骨骼中破骨細(xì)胞異?；钴S，破骨能力遠(yuǎn)大于成骨能力，骨骼不能保持正常轉(zhuǎn)化、礦化和骨生長(zhǎng)等功能，由此出現(xiàn)骨質(zhì)損害。因此，慢性腎功能減退是導(dǎo)致CKD-MBD持續(xù)進(jìn)展的關(guān)鍵因素。通過(guò)對(duì)CKD-MBD理論基礎(chǔ)的探討，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上進(jìn)一步證實(shí)腎對(duì)骨骼生長(zhǎng)狀態(tài)的調(diào)控、支配作用，與《黃帝內(nèi)經(jīng)》中“腎主骨”理論相契合，是對(duì)中醫(yī)腎-精-髓-骨理論體系新的詮釋和延伸。

2 CKD-MBD的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證據(jù)

相較骨密度以及血清鈣、磷、PTH等經(jīng)典指標(biāo)而言，部分骨代謝標(biāo)志物在對(duì)CKD-MBD進(jìn)行診斷和分類(lèi)時(shí)無(wú)明顯延遲性，可以及時(shí)了解病情，成為了臨床評(píng)估CKD患者骨異常程度的優(yōu)先選擇。

骨代謝標(biāo)志物指的是可以反映骨轉(zhuǎn)換率的血清學(xué)指標(biāo)，其作用途徑與腎功能水平密切相關(guān)，代表了骨骼中骨細(xì)胞的活化程度，是體現(xiàn)CKD-MBD病理狀態(tài)的有力證據(jù)。骨代謝標(biāo)志物作為物化腎與骨關(guān)系的主要介質(zhì)，是體現(xiàn)祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中“腎主骨”理論的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證據(jù)。茲就臨床部分常見(jiàn)骨代謝標(biāo)志物的作用來(lái)探討CKD-MBD的物質(zhì)基礎(chǔ)：

2.1 FGF-23 FGF-23是經(jīng)骨細(xì)胞合成的一種骨源性血磷調(diào)控因子。在生理狀態(tài)下，F(xiàn)GF-23通過(guò)降低血磷，進(jìn)而調(diào)控骨轉(zhuǎn)化和礦化的動(dòng)態(tài)過(guò)程[8]：FGF-23與腎小管上成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）相結(jié)合，反饋至下游骨代謝調(diào)節(jié)通路，降低腎近端小管管腔膜上鈉/磷協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Na/Pi-Ⅱa、Na/Pi-Ⅱc）的表達(dá)，下調(diào)對(duì)小管液中無(wú)機(jī)磷的再吸收值，尿中排出磷酸鹽增加，血清磷水平下降；其次，F(xiàn)GF-23通過(guò)降低腎小管中1α-羥化酶活化程度，致使CKD高血磷患者體內(nèi)的1，25（OH）2D3生成減少、滅活增加，進(jìn)而抑制小腸黏膜上皮細(xì)胞上Na/Pi-Ⅱb的表達(dá)，輔助調(diào)節(jié)血清鈣磷水平。研究發(fā)現(xiàn)[9]，摘除FGF-23基因的小鼠通常以骨密度降低為主要表現(xiàn)；而FGF-23過(guò)表達(dá)小鼠一般表現(xiàn)有低磷血癥、佝僂病、骨質(zhì)疏松或骨軟化等癥狀。因此，F(xiàn)GF-23在糾正機(jī)體鈣磷代謝紊亂、調(diào)控骨平衡過(guò)程中有著重要地位。

由此可見(jiàn)，F(xiàn)GF-23的高效降磷能力主要依賴(lài)腎小管的正常作用而實(shí)現(xiàn)。然而對(duì)ESRD患者而言，因腎小管功能進(jìn)行性減退，F(xiàn)GF-23對(duì)血磷調(diào)節(jié)能力下降，血磷始終保持較高濃度，促使FGF-23再分泌，最終干擾正常骨形成和礦化過(guò)程，導(dǎo)致CKD-MBD的發(fā)生。因此，F(xiàn)GF-23不僅是最早反映CKD-MBD的生物學(xué)標(biāo)志，還可作為預(yù)測(cè)CKD患者進(jìn)入終末期的有效指標(biāo)。FGF-23在腎-骨軸中的獨(dú)特作用，揭示中醫(yī)“腎”可通過(guò)對(duì)FGF-23的調(diào)節(jié)而達(dá)到“主骨”的作用，這正是“腎主骨”理論的具體體現(xiàn)。

2.2 Klotho蛋白 機(jī)體中存在一種名為Klotho的單次跨膜蛋白，在調(diào)控骨代謝、抵抗氧化及衰老過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，Klotho蛋白在人體內(nèi)包含膜型和分泌型兩種表達(dá)形式，其中膜型Klotho蛋白默認(rèn)是FGF-23的結(jié)合蛋白，二者協(xié)同參與鈣磷的調(diào)節(jié)過(guò)程[10]。Klotho蛋白通過(guò)與FGF-23、FGFR結(jié)合，形成高親和力共受體klotho/FGFR/FGF23復(fù)合物，推動(dòng)FGF-23在腎小管組織中高度表達(dá)，進(jìn)而激活FGF信號(hào)傳導(dǎo)通路，降低血磷水平以糾正電解質(zhì)紊亂，有利于保證骨形成和吸收的穩(wěn)態(tài)。同時(shí)，Klotho蛋白可以通過(guò)胞吞作用進(jìn)入腎小管，不依賴(lài)FGF-23的生理效應(yīng)，在一定程度上阻止Na/Pi協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)。Rotondi等[11]研究發(fā)現(xiàn)，Klotho蛋白相較于 1，25（OH）2D3、PTH而言，在預(yù)測(cè)和評(píng)估CKD-MBD動(dòng)態(tài)變化中更具有敏感性。然而，隨著CKD患者腎功能減退，Klotho蛋白水平隨之降低，導(dǎo)致FGF-23與FGFR親和力降低，F(xiàn)GF降磷調(diào)節(jié)通路受阻，出現(xiàn)礦物質(zhì)和骨代謝紊亂，繼而干擾正常骨形成和重建過(guò)程。由此可見(jiàn)，Klotho蛋白水平下降既是反映早期腎損害的生物學(xué)標(biāo)志，也是導(dǎo)致CKD-MBD快速進(jìn)展的主要因素。Klotho蛋白的骨代謝調(diào)控途徑充分證實(shí)腎對(duì)骨骼生理、病理狀態(tài)的決定性作用，是體現(xiàn)中醫(yī)“腎主骨”理論物質(zhì)基礎(chǔ)的有力依據(jù)。

2.3 骨硬化蛋白（SOST） SOST是一種骨形成負(fù)調(diào)控蛋白，其作為經(jīng)典Wnt/β鏈蛋白信號(hào)通路抑制劑，對(duì)骨組織具有高度選擇性，作用于骨骼生長(zhǎng)代謝的各個(gè)階段。在成骨細(xì)胞上，SOST通過(guò)與跨膜卷曲蛋白-低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（Fzd-LRP）5/6復(fù)合體特異性結(jié)合，促使β鏈蛋白發(fā)生磷酸化而失活，干擾Wnt通路的正常傳導(dǎo)，以阻斷骨骼中間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞的定向分化過(guò)程，減少成骨細(xì)胞數(shù)量，加速其凋亡，導(dǎo)致成骨能力下降，成骨功能發(fā)生異常。Thambiah等[12]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)CKD患者體內(nèi)SOST濃度與各部分骨骼密度呈正性相關(guān)，表明SOST在一定程度上干預(yù)骨骼的形成和礦化。

然而在CKD患者體內(nèi)，血清中SOST水平隨著腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）的降低而進(jìn)行性升高，導(dǎo)致骨骼中成骨功能減弱，破骨功能增強(qiáng)，骨破壞能力大于骨形成能力，骨容量緩慢下降，最終發(fā)生礦物質(zhì)和骨代謝異常。SOST參與CKD-MBD發(fā)生發(fā)展全過(guò)程，從側(cè)面反映骨之壯、衰與腎功能正常與否的密切關(guān)聯(lián)性，與《內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)》中總結(jié)出的“腎主骨”理論內(nèi)容相一致。通過(guò)對(duì)SOST作用途徑的認(rèn)識(shí)，為從腎論治CKD-MBD提供了努力的方向。

2.4 骨形成蛋白-7（BMP-7） BMP-7是骨形成蛋白（BMP）系列中的一員，存在高效的骨形成和骨修復(fù)能力。在骨骼正常調(diào)節(jié)代謝過(guò)程中，BMP-7通過(guò)促使骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成軟骨細(xì)胞增生、分化，增加成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子Runx2表達(dá)，強(qiáng)化骨骼中的成骨能力，使成骨細(xì)胞數(shù)量明顯增加，以推動(dòng)新生骨的轉(zhuǎn)化過(guò)程；必要時(shí)BMP7可以增加損傷骨骼的骨質(zhì)，加速骨組織修復(fù)過(guò)程，從而保證骨骼的正常形態(tài)和功能。研究發(fā)現(xiàn)[13]，當(dāng)給予CKD模型大鼠外源性BMP-7時(shí)，成骨細(xì)胞活性明顯增加，骨吸收減少，骨質(zhì)病變基本消失，提高了大鼠的生存率。故BMP-7濃度變化是判斷CKD-MBD患者骨異常程度的重要指標(biāo)。

自出生以后，腎源性BMP-7主要經(jīng)腎小管上皮細(xì)胞合成和分泌，釋放入血以發(fā)揮骨形成和修復(fù)的作用[14]。然而，在CKD進(jìn)展過(guò)程中，因腎小管功能減退，血清中的BMP-7水平隨之下降，導(dǎo)致BMP通路傳導(dǎo)受阻，成骨祖細(xì)胞分化異常，骨骼中成骨能力下降，骨密度及容量降低，進(jìn)而加速CKD-MBD的惡化。因此，BMP-7的骨代謝調(diào)控作用與腎小管之功能常異密切相關(guān)，是中醫(yī)“腎主骨”理論的關(guān)鍵佐證。

總 結(jié)

“腎主骨”理論作為祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)內(nèi)容的基本構(gòu)成之一，揭示出腎之功能不同水平和骨之強(qiáng)弱的內(nèi)在關(guān)聯(lián)性，其理論和實(shí)踐價(jià)值受到現(xiàn)代醫(yī)家的廣泛認(rèn)可。本文通過(guò)對(duì)CKD-MBD病機(jī)及其物質(zhì)基礎(chǔ)的深入探討，證實(shí)腎對(duì)骨骼穩(wěn)態(tài)的調(diào)控、主宰地位，從而為從腎論治CKD-MBD提供有力的理論依據(jù)。