陳碩，黃珊，黃愛文（.聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院臨床藥學科，福州 350025；2.聯(lián)勤保障部隊三亞康復(fù)療養(yǎng)中心供應(yīng)管理科，海南 三亞 572023）

1 臨床資料

患者，女，62 歲，因“反復(fù)一過性意識障礙12 d”，于2020年5月18日入住本院。5月6日，患者無明顯誘因出現(xiàn)“一過性意識不清”，表現(xiàn)為向后傾倒，人事不知，持續(xù)5～10 min 自行醒轉(zhuǎn)。5月13日無明顯誘因再次出現(xiàn)“一過性意識不清”2 次，癥狀大致同前，就診當?shù)蒯t(yī)院給予“靜脈輸注復(fù)方氨基酸注射液”后癥狀無改善，遂于本院就診。既往帕金森病3年余，規(guī)律服用多巴絲肼片125 mg tid、吡貝地爾緩釋片50 mg tid、鹽酸司來吉蘭5 mg qd，無食物和藥物過敏史。

入院體格檢查：體溫36.5 ℃，脈搏92次·min－1，呼吸18 次·min－1；三位血壓示臥位112/66 mmHg（1 mmHg ＝133.2 Pa），坐位81/47 mmHg，站位62/45 mmHg。神經(jīng)系統(tǒng)查體示神志清楚，面具面容，表情呆滯；行動遲緩，偶見靜止性震顫，右側(cè)肢體肌張力增高；余神經(jīng)查體未見異常。實驗室檢查、心電圖、心臟彩超未見明顯異常；頭部彩超提示黑質(zhì)回聲增強；頭顱磁共振提示雙側(cè)紋狀體部分感興趣區(qū)代謝物波峰下面積比值減低。診斷：① 帕金森??；② 體位性低血壓?；颊呷朐汉笤V有頭部昏沉感、口干、失眠等不適，查焦慮抑郁相關(guān)評分示HAMD抑郁量表32分、HAMA 焦慮量表30分。患者帕金森?、蚱冢℉oehn-Yahr），運動癥狀不明顯但非運動癥狀焦慮抑郁較為嚴重，入院后訴有頭部昏沉感、口干、失眠等不適，醫(yī)師考慮由司來吉蘭引起，且懷疑患者暈厥的原因是使用多種抗帕金森藥物導致的體位性低血壓，予以調(diào)整帕金森病藥物為多巴絲肼片125 mg tid、吡貝地爾緩釋片50 mg tid，并加用草酸艾司西酞普蘭10 mg qd 抗焦慮抑郁。5月20日9：00 左右，患者首次服用草酸艾司西酞普蘭10 mg（商品名：百洛特，生產(chǎn)企業(yè)：四川科倫藥業(yè)有限公司，規(guī)格：10 mg/14 片，批號：D190737E11），用藥2 h 后，出現(xiàn)四肢僵直伴陣攣（未出現(xiàn)眼球震顫）、大汗淋漓、呼吸急促，測血壓164/84 mmHg，心率110次·min－1，呼吸29 次·min－1，體溫36.9 ℃。血氣分析示氧分壓131 mmHg、二氧化碳總量53.8 mmol·L－1。考慮草酸艾司西酞普蘭引起5-羥色胺綜合征（SS），立即給予吸氧并靜脈推注地西泮注射液5 mg，癥狀持續(xù)30 min 后緩解。當即停用草酸艾司西酞普蘭，隨后治療期間患者體位性低血壓明顯好轉(zhuǎn)，情緒顯著改善故未再給予抗焦慮抑郁治療，患者住院治療期間未再出現(xiàn)肢體僵直陣攣等相關(guān)癥狀。

2 討論

2.1 不良反應(yīng)相關(guān)性分析

根據(jù)藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價[1]：

① 時間相關(guān)性：本案例患者發(fā)生不良反應(yīng)時間為首次服用草酸艾司西酞普蘭后2 h；② 不良反應(yīng)符合已知的類型：該患者出現(xiàn)的臨床癥狀與說明書中提及的5-羥色胺綜合征癥狀高度符合；③ 停藥后癥狀緩解：不良反應(yīng)發(fā)生后停用草酸艾司西酞普蘭，住院期間未再出現(xiàn)上述癥狀；④ 無法用其他原因解釋：患者的病情進展或其他治療方案等影響無法解釋此不良反應(yīng)。故可認為本案例不良反應(yīng)評價結(jié)果屬于很可能，因此高度懷疑該患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)由草酸艾司西酞普蘭導致。

2.2 5-羥色胺綜合征診斷與治療

目前診斷5-羥色胺綜合征常用的標準是Hunter 5-羥色胺（5-羥色胺）毒性標準（HSTC），即過去的5 周內(nèi)服用過5-羥色胺能藥物，且有以下癥狀中的任意一條：① 震顫，反射亢進；②自發(fā)陣攣；③ 肌肉僵直，體溫＞38℃，眼球震顫或誘導陣攣；④ 眼球震顫，易激惹或者出汗；⑤ 誘導陣攣，易激惹或出汗[2]?；颊呒佑貌菟岚疚魈仗m2 h 后，出現(xiàn)②和部分③、④體征，符合HSTC 標準。5-羥色胺綜合征治療方案包括停用影響5-羥色胺能的藥物、對癥支持治療、必要時給予5-羥色胺受體拮抗劑等[3]。本案例患者發(fā)生5-羥色胺綜合征后給予靜脈推注地西泮注射液5 mg、吸氧等對癥治療，癥狀持續(xù)30 min 后好轉(zhuǎn)，停止使用草酸艾司西酞普蘭后上述癥狀未再發(fā)生。

2.3 5-羥色胺綜合征發(fā)生機制

5-羥色胺綜合征是5-羥色胺大量蓄積導致中樞5-羥色胺能系統(tǒng)過度興奮而出現(xiàn)的惡性綜合征。任何可導致中樞5-羥色胺能神經(jīng)傳遞增加的藥物或聯(lián)合使用單胺氧化酶抑制劑，均是引起5-羥色胺綜合征的潛在風險。草酸艾司西酞普蘭是高選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI），可選擇性地抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺的再攝取，延長和增強5-羥色胺的作用。此外，由于其通過CYP3A4、CYP2C19 和CYP2D6 代謝，對于上述3 種基因型突變及高齡的患者，均有可能引起血藥濃度增加，促成5-羥色胺綜合征的發(fā)生[4-5]?？古两鹕幬稃}酸司來吉蘭屬于不可逆性、選擇性（B 型）單胺氧化酶抑制劑（MAO），雖然該藥物屬于選擇性MAO-B，可謹慎與SSRI 聯(lián)合使用，但有文獻報道足夠劑量的MAO-B 抑制劑會失去選擇性，影響5-羥色胺代謝導致體內(nèi)5-羥色胺的濃度增加[6]。此外鹽酸司來吉蘭的代謝產(chǎn)物安非他敏和甲基苯丙胺還可干擾神經(jīng)遞質(zhì)的攝取，增強5-羥色胺的釋放。即使停止使用鹽酸司來吉蘭，在2 周內(nèi)若聯(lián)合SSRI 類藥物仍可導致毒性反應(yīng)，Stockley 等[7]研究也不建議聯(lián)合使用或前后不間斷使用。該患者年齡62 歲，長期規(guī)律使用鹽酸司來吉蘭，入院停藥僅1 d 即使用草酸艾司西酞普蘭，患者體內(nèi)的鹽酸司來吉蘭可能仍存在較強的藥效作用，此時加用SSRI 極大地增加了5-羥色胺綜合征發(fā)生的風險，導致不良反應(yīng)的發(fā)生。

3 結(jié)論

本案例提示臨床醫(yī)師對于MAO-B 和SSRI 類藥物，治療方案上盡量的使用單藥治療，若確定聯(lián)合使用需警惕5-羥色胺綜合征發(fā)生，且SSRI應(yīng)從最小劑量開始加用。對于同一患者MAO-B和SSRI 的序貫治療，必須間隔足夠長的洗脫期。