黃鸝，徐寅鵬，李方，許晨（.鄭州市婦幼保健院藥學(xué)部，鄭州 450000；.鄭州市第九人民醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州450000）

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、傳統(tǒng)中藥、天然藥、生物制劑、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1-4]，是臨床中較為常見的嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)之一[5]，占所有藥物不良反應(yīng)數(shù)量的10%～15%[6]。多數(shù)抗真菌藥對毛霉菌無效，兩性霉素B 是治療毛霉菌的一線藥物。在治療過程中，藥物大部分經(jīng)肝臟代謝，長期使用有可能會引起一定程度的肝損傷。有關(guān)研究表明，兩性霉素B 引發(fā)的不良反應(yīng)最常見為低鉀血癥，其次為肝損傷（發(fā)生率為13%～28%）[7]。因此如何正確判斷藥物性肝損傷并對其進(jìn)行分級、分類和治療，是臨床醫(yī)師和臨床藥師非常關(guān)注的問題。本文就兩性霉素B 致毛霉菌感染患者藥物性肝損傷的病例進(jìn)行分析，為臨床安全用藥提供參考。

1 病史簡介

患者，女，43 歲，2 周前開始陰道流血，分泌物增多，白帶增多，并且咳嗽、咯痰?？人猿赎嚢l(fā)性；痰為鐵銹色膿性痰，不易咳出；無發(fā)冷、發(fā)熱等癥狀，在社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心就醫(yī)，服用阿莫西林膠囊（具體用法用量不詳）治療7 d，癥狀無改善。3 d 前陰道流血、咳嗽、咳痰癥狀加重，體溫最高37.6 ℃，來本院查血常規(guī)提示炎性指標(biāo)正常，C 反應(yīng)蛋白（CRP）升高，胸部CT 提示：右肺上葉空洞性病變。為進(jìn)一步診治，急診以“宮頸炎？社區(qū)獲得性肺炎？”于2019年11月20日收入本院?；颊呒抑嘘幇党睗?，地板及墻上可見霉菌生長。無藥物、食物過敏史。

查體：體溫37.6℃，脈搏78 次·min－1，呼吸20 次·min－1，血壓128/88 mmHg（1 mmHg ＝133.2 Pa）。右上肺呼吸音低，雙肺聞及大量痰鳴音及濕性啰音。子宮頸呈糜爛樣改變，觸之易出血。伴有黃色分泌物覆蓋子宮頸口流出。

輔助檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞7.1×109·L－1、中性粒細(xì)胞65.7%、淋巴細(xì)胞 23.5%，陰道分泌物白細(xì)胞增多、降鈣素原0.058 ng·mL－1↑、CRP 15.5 mg·L－1↑、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）28.3 U·L－1、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）28.3 U·L－1、堿性磷酸酶（ALP）67.2 U·L－1、總膽紅素（TBil）13.6 μmol·L－1、白蛋白：50.1 g·L－1、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）31 U·L－1。

胸部CT：右肺上葉空洞性病變。

入院診斷：宮頸炎；社區(qū)獲得性肺炎。

2 治療經(jīng)過

患者入院陰道鏡檢查：宮頸糜爛伴有息肉樣贅生物。行宮頸息肉摘除術(shù)。檢查胸部CT：右肺上葉空洞性病變，雙肺聞及大量痰鳴音及濕性啰音。社區(qū)獲得性肺炎診斷明確，且不能排除真菌感染，送檢痰培養(yǎng)和血清G/GM 實驗，入院當(dāng)日11月1日（D1）給予注射用哌拉西林他唑巴坦鈉（4.5 g ivgtt q12 h）聯(lián)合注射用阿奇霉素（0.5 g ivgtt qd）抗感染治療，氨溴索（30 mg iv bid 化）痰治療。11月3日（D3）患者陰道出血減少，白帶減少，體溫：37.5℃，咳嗽、咳痰較前無好轉(zhuǎn)，痰涂片查抗酸桿菌（－），血清G實驗：45 pg·mL－1（－），血清GM 實驗：1.15 μg·mL－1（＋），痰培養(yǎng)結(jié)果：絲狀真菌?？紤]為侵襲性肺曲霉病，臨床藥師建議加用注射用伏立康唑200 mg ivgtt q12 h 進(jìn)行抗真菌治療。11月5日（D5）患者無陰道出血和白帶，體溫：37.2 ℃，咳嗽減輕，咳鐵銹色膿性痰，血清G 實驗：38 pg·mL－1（－）， 血 清GM 實 驗：0.74 μg·mL－1（－），停用哌拉西林他唑巴坦鈉、阿奇霉素，并立即經(jīng)CT 引導(dǎo)下皮肺穿刺活檢以確診真菌感染。11月10日（D10）患者體溫升高至38.3 ℃，雙肺聞及散在濕性啰音及痰鳴音，肝腎功能正常，經(jīng)CT 引導(dǎo)下皮肺穿刺活檢結(jié)果：鏡下見少量支氣管黏膜組織，間質(zhì)纖維增生，少量炎性細(xì)胞浸潤，其中可見高度變性的真菌、菌絲及孢子，符合真菌感染；痰栓真菌培養(yǎng)＋鑒定提示毛霉屬某種；特殊染色：PAS（＋），氯胺銀（＋），抗酸染色（－）。臨床確診：肺侵襲性毛霉菌病，停用伏立康唑，臨床藥師建議給予注射用兩性霉素B，初始劑量2 mg·d－1（D1），然后每日增加 5 mg，增加至每日40 mg 后停止加量。11月15日（D15）患者肺部感染逐漸好轉(zhuǎn)，肝功能正常。11月20日（D20）患者胸部CT 示右肺上葉病灶較前有所吸收。但同時患者出現(xiàn)輕微的納差、惡心、乏力等癥狀，結(jié)合肝功能指標(biāo)升 至ALT 124.8 U·L－1↑，ALP 87.8 U·L－1、TBil 37.8 μmol·L－1↑，及目前使用注射用兩性霉素B（40 mg·d－1），考慮患者出現(xiàn)了藥物性肝損傷，臨床醫(yī)師將兩性霉素B 減量至15 mg·d－1，并給予復(fù)方甘草酸苷注射液（20 mL ivgtt qd）聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊（500 mg po bid）保肝治療。11月23日（D23）患者納差、惡心、乏力等癥狀進(jìn)一步加重，肝功能指標(biāo)繼續(xù)上升至ALT 245.3 U·L－1↑、ALP 101.8 U·L－1↑、TBil 51.3 μmol·L－1↑，臨床醫(yī)師和臨床藥師商議后發(fā)現(xiàn)兩性霉素B 減量無法緩解肝損傷，遂停用，更換為泊沙康唑口服混懸液200 mg po qid。11月26日（D26）更換抗真菌藥物3 d 后，患者體溫和血常規(guī)均正常，無咳嗽、咳痰，納差、惡心、乏力等癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)降至ALT 187.5 U·L－1↑、ALP 97.2 U·L－1↑、TBil 36.7 μmol·L－1↑，肝功能逐漸好轉(zhuǎn)。11月30日（D30）患者肝功能指標(biāo)降至ALT 112.4 U·L－1↑，ALP 96.5 U·L－1↑，TBil 24.9 μmol·L－1↑，ALT 較峰值降低54.2%，停用熊去氧膽酸膠囊。12月2日（D32）患者病情好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)進(jìn)一步下降，出院帶藥繼續(xù)治療。

3 臨床治療事件分析與討論

3.1 藥物性肝損傷的診斷和關(guān)聯(lián)性評價

患者在11月10日（D10）確診為肺侵襲性毛霉菌病后，根據(jù)《ECMM 全球指南：毛霉菌病的診斷和管理（2019年）》[8]的推薦，停用伏立康唑，首選兩性霉素B 治療肺毛霉菌感染，11月20日（D20）開始出現(xiàn)納差、惡心、乏力等癥狀，肝功能指標(biāo)開始升高，11月23日（D23）納差、惡心、乏力等癥狀進(jìn)一步加重，并且肝功能指標(biāo)達(dá)到峰值。根據(jù)中國《藥物性肝損傷診治指南（2015年）》[9]，患者在11月20日（D20）肝功能指標(biāo)ALT 124.8 U·L－1（＞3×ULN），TBil 37.8 μmol·L－1（＞2×ULN），診斷為藥物性肝損傷。

臨床藥師在查房時和醫(yī)師一起探討肝損傷發(fā)生的原因，患者既往無肝臟相關(guān)疾病史和酒精濫用史，病毒性相關(guān)肝病抗體和自身抗體檢查均為陰性，排除了病毒性肝炎和自身免疫性肝炎，因此有可能為藥物性肝損傷。翻看患者的用藥記錄，查閱相關(guān)藥物的說明書及文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，哌拉西林他唑巴坦鈉、阿奇霉素、伏立康唑、兩性霉素B均可能引起藥物性肝損傷。

根據(jù)中國《藥物性肝損傷診治指南（2015年）》[9]、美國《EASL 臨床實踐指南簡介：藥物性肝損傷（2019年）》[10]的推薦，采用RUCAM 量表對藥物與肝損傷的因果關(guān)系進(jìn)行客觀性和系統(tǒng)性綜合評估。依據(jù)RUCAM 量表中藥物性肝損傷發(fā)病的時間、ALT 峰值與ALT 正常上限之間差值降低50%的天數(shù)、藥物性肝損傷在說明書中是否已標(biāo)明等指標(biāo)，可排除哌拉西林他唑巴坦鈉、阿奇霉素引起的肝損傷，伏立康唑與肝損傷的關(guān)系為可能，兩性霉素B 與肝損傷的關(guān)系為很可能，因此患者的肝損傷由兩性霉素B 引起的概率較大。

3.2 藥物性肝損傷的類型及分級評價

根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南（2015 版）》[9]，基于受損靶細(xì)胞類型的分類，該患者住院第23日（D23），ALT（245.3 U·L－1） ＞3×ULN，R（5.42）＞5，為肝細(xì)胞損傷型損傷。該患者住院第23日（D23），ALT 245.3 U·L－1↑，ALP 101.8 U·L－1↑，TBil（51.3 μmol·L－1）＞2.5×ULN（2.5 mg·dl－1或42.75 μmol·L－1），根據(jù)嚴(yán)重程度分級為2 級中度肝損傷。

3.3 藥物性肝損傷的處置

3.3.1 藥物性肝損傷的停藥指征 根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南（2015 版）》[9]，患者在住院第23日（D23），肝功能指標(biāo)ALT（245.3 U·L－1）＞3×ULN，且TBil（51.3 μmol·L－1）＞2×ULN達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)，需停藥換用其他對肝功能無影響的藥物。

3.3.2 抗真菌藥物的調(diào)整 患者D1 以社區(qū)獲得性肺炎為主要疑似診斷入院治療，使用哌拉西林他唑巴坦鈉聯(lián)合阿奇霉素進(jìn)行治療。經(jīng)抗感染治療3 d 后效果不佳，D3 由于哌拉西林他唑巴坦鈉導(dǎo)致的血清GM 實驗出現(xiàn)假陽性結(jié)果[11]，誤診為肺侵襲性曲霉病使用伏立康唑進(jìn)行治療，治療7 d 效果無明顯改善，D10 通過CT 引導(dǎo)下皮肺穿刺活檢確診為肺侵襲性毛霉病，使用兩性霉素B 進(jìn)行治療，D20 開始出現(xiàn)輕微的納差、惡心、乏力等癥狀，肝功能指標(biāo)升高，確診為藥物性肝損傷。

兩性霉素B 為多烯類抗真菌藥，其抗菌譜廣，是治療大多數(shù)深部真菌感染的首選藥物，但不良反應(yīng)多且嚴(yán)重，其中腎毒性最為常見，肝毒性容易被忽視。兩性霉素B 脂質(zhì)體相較于兩性霉素B 普通制劑是否降低肝損傷發(fā)生率，各文獻(xiàn)報道并不一致。Wang 等[12]研究結(jié)果顯示，因脂質(zhì)體改變了兩性霉素 B 在組織的分布（兩性霉素B 脂質(zhì)體在不同臟器的濃度從大至小依次為肝＞脾＞肺），所以肝損傷發(fā)生可能率比普通制劑更高。張令春等[13]研究顯示，脂質(zhì)體包裹兩性霉素B 后增加其對真菌細(xì)胞膜上麥角固醇的親和力，提高了抗真菌活性，肝毒性也更低。基于以上不同的研究結(jié)果，在應(yīng)用兩性霉素B 普通制劑出現(xiàn)肝損傷后，不建議換用兩性霉素B 脂質(zhì)體，而選擇逐步降低兩性霉素B 劑量。

降低兩性霉素B 劑量3 d 后，D23 患者納差、惡心、乏力等癥狀進(jìn)一步加重。肝功能指標(biāo)繼續(xù)升高，臨床醫(yī)師和臨床藥師商議后發(fā)現(xiàn)兩性霉素B 減量無法緩解肝損傷，遂停用注射用兩性霉素B，更換為泊沙康唑口服混懸液。

根據(jù)《ECMM 全球指南：毛霉菌病的診斷和管理（2019年）》[8]的推薦，兩性霉素B 和泊沙康唑是治療肺毛霉菌感染的一線藥物。操梅林等[14]對泊沙康唑與兩性霉素B 的臨床應(yīng)用進(jìn)行比較，表明泊沙康唑具有良好的安全性。同時檢索文獻(xiàn)，沒有發(fā)現(xiàn)泊沙康唑?qū)е赂螕p傷的報道。根據(jù)《抗菌藥物藥代動力學(xué)/藥效學(xué)理論臨床應(yīng)用專家共識（2018 版）》[15]及藥品說明書，輕度、中度、重度肝功能損害的患者，使用泊沙康唑無需調(diào)整劑量，可更好地治療真菌感染。并且該患者為急性肝功能損傷，主要影響靜脈藥物的代謝和清除，對口服藥物的吸收代謝影響較小。因此選用泊沙康唑口服混懸液進(jìn)行治療直至出院。

3.3.3 藥物性肝損傷保肝藥的使用 根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南（2015 版）》[9]推薦，可選用雙環(huán)醇和甘草酸制劑治療輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型藥物性肝損傷伴較重炎癥患者；水飛薊素可試用于炎癥較輕者；熊去氧膽酸用于治療膽汁淤積型藥物性肝損傷?；颊呓?jīng)過評估為中度肝細(xì)胞損傷型藥物性肝損傷，醫(yī)師使用復(fù)方甘草酸苷注射液聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊保肝治療不適宜，因復(fù)方甘草酸苷注射液治療ALT 明顯升高的急性肝細(xì)胞型藥物性肝損傷，不需使用熊去氧膽酸膠囊。同時指南不推薦聯(lián)合應(yīng)用多種保肝藥物，也不推薦預(yù)防性使用保肝藥來減少藥物性肝損傷的發(fā)生。因此，臨床藥師建議單獨使用復(fù)方甘草酸苷注射液，但臨床醫(yī)師沒有采納。

4 總結(jié)

該患者入院時哌拉西林他唑巴坦鈉＋阿奇霉素＋伏立康唑聯(lián)合治療有一定療效，可能入院時為細(xì)菌真菌混合感染，后期主要為真菌感染?；颊呒抑嘘幇党睗?，地板及墻上可見霉菌生長，毛霉菌可能是真菌感染誘因。當(dāng)懷疑患者為真菌感染進(jìn)行血清G/GM 實驗時，需考慮可能出現(xiàn)的假陽性結(jié)果，予以分析，并盡可能地使用病理活檢確診真菌，以免對臨床相對少見的毛霉菌誤診，延長治療時間。在長期使用兩性霉素B 進(jìn)行抗真菌治療時，應(yīng)根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加劑量，關(guān)注可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。在出現(xiàn)肝損傷時，應(yīng)根據(jù)相關(guān)指南及文獻(xiàn)分析可能導(dǎo)致的藥物品種，采用減量或者更換對肝功能無影響的藥物，并及時給予合理有效的保肝藥物治療，不過多的聯(lián)合使用保肝藥物。由此體現(xiàn)出在臨床中，臨床藥師和臨床醫(yī)師共同探討和查閱相關(guān)文獻(xiàn)和書籍，對藥物性肝損傷分級、分類和相關(guān)性進(jìn)行分析，調(diào)整治療方案，對患者最后的轉(zhuǎn)歸給予一定的幫助。