康英佳， 張 淼

貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝病科，貴州 貴陽 550004

睡眠障礙會導(dǎo)致多系統(tǒng)損害，全身炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激均是其重要影響因素[1]。2型糖尿病會導(dǎo)致多種并發(fā)癥，糖尿病腎病是其微血管并發(fā)癥中的常見類型，具有嚴重程度高、慢性進展、易誘發(fā)慢性腎衰竭等特征[2]。糖尿病腎病會合并睡眠障礙，且以阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)為主。糖尿病腎病合并OSAHS患者的生活質(zhì)量差，甚至存在生命危險?，F(xiàn)就OSAHS與糖尿病腎病的相關(guān)性研究作一綜述。

1 糖尿病腎病與OSAHS的關(guān)系

OSAHS患者中，合并糖尿病的比重超過10%；糖尿病患者中，合并OSAHS的比重超過20%[3]。有學(xué)者認為，糖尿病腎病與OSAHS存在直接關(guān)聯(lián)；但也有一些認為，OSAHS與糖尿病腎病并不獨立相關(guān)[4-6]。Tan等[7]研究報道，OSAHS對2型糖尿病腎病的發(fā)生存在獨立影響，會導(dǎo)致糖尿病腎病發(fā)生風(fēng)險上升；而張偉欣等[8]的研究結(jié)論卻顯示OSAHS與2型糖尿病腎病的發(fā)生不存在獨立相關(guān)。

2 OSAHS對糖尿病腎病的影響

2型糖尿病合并OSAHS會導(dǎo)致患者血糖更難控制，而血糖是否能控制在滿意水平與糖尿病患者慢性并發(fā)癥會否出現(xiàn)及出現(xiàn)的時間緊密相關(guān)，因此，合并OSAHS的2型糖尿病患者更易發(fā)生慢性并發(fā)癥，糖尿病腎病就是其中之一。OSAHS誘發(fā)或加重糖尿病腎病的機制主要有以下幾點。

2.1 脂代謝紊亂 OSAHS患者脂代謝紊亂發(fā)生率高[9]。高脂血癥是胰島素抵抗的誘因之一，可以不同程度損傷胰腺胰島B細胞的正常功能，甚至引起腎間質(zhì)纖維化、腎小球硬化。其致病機制為：脂代謝紊亂直接或間接加速腎小球中巨噬細胞的聚集，聚集加速的巨噬細胞對巨噬細胞合成生長因子產(chǎn)生調(diào)控作用，與其他介質(zhì)共同發(fā)揮效能，加快糖尿病腎病進展；低密度脂蛋白、氧化低密度脂蛋白等因子通過調(diào)控和影響腎結(jié)締組織生長因子的表達而發(fā)揮損傷系膜及內(nèi)皮細胞功能、加速腎纖維化進程的作用；增加的脂類合成誘導(dǎo)大量炎癥細胞因子產(chǎn)生；血脂水平升高會增加血液黏度，改變腎小球血流動力學(xué)水平[10-11]。

2.2 睡眠剝奪 OSAHS會使患者在睡眠期間出現(xiàn)覺醒，形成睡眠剝奪，導(dǎo)致睡眠缺乏，晝夜節(jié)律非正常變化引起胰島素和瘦素分泌失調(diào)，誘發(fā)多種代謝綜合征，如高血糖、肥胖等。有研究發(fā)現(xiàn)，存在睡眠限制特征者的胃饑餓素表達水平升高，進食相關(guān)熱量增加[12]。另外，睡眠剝奪本身會干擾生理節(jié)律，造成正常生理節(jié)律紊亂，導(dǎo)致代謝和內(nèi)分泌異常，引發(fā)胰島素抵抗和高血糖。OSAHS引起的睡眠剝奪特征為周期性低氧再氧合，易引起氧化應(yīng)激，產(chǎn)生反應(yīng)性氧化物質(zhì)活性氧簇?；钚匝醮刈鳛榧毎麅?nèi)第二信使，發(fā)揮調(diào)控血管平滑肌的生物化學(xué)功能和成纖維細胞增殖的化學(xué)通道等作用，而且，活性氧簇會造成不同程度的內(nèi)皮細胞損害，進而影響其正常生理功能。氧化應(yīng)激出現(xiàn)后，局部組織器官炎癥發(fā)生風(fēng)險升高，炎癥因子釋放增加，引起動脈粥樣硬化、內(nèi)皮功能障礙、腎小球濾過功能降低，誘發(fā)高血壓和早期腎損傷，使患者更易出現(xiàn)腎并發(fā)癥[13]。

2.3 低氧血癥 OSAHS患者會出現(xiàn)慢性間歇性缺氧，這種表現(xiàn)與缺血及缺血后再灌注損傷具有相似性，能夠增加活性氧和氧自由基，激活不同級聯(lián)反應(yīng)，正向調(diào)控炎癥反應(yīng)，造成內(nèi)皮細胞分泌功能紊亂，促進細胞凋亡，破壞血管內(nèi)皮完整性，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，進而導(dǎo)致血管廣泛損壞[14]。有學(xué)者認為，各類慢性腎病進展到終末階段一般都與腎缺氧及缺氧造成的繼發(fā)損害存在密切聯(lián)系[15]。同時，慢性缺氧狀態(tài)的持續(xù)存在還會造成紅細胞增多、血紅蛋白水平變化及微血管血流動力學(xué)阻力增強，使局部組織缺血缺氧加重，增加腎并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。

2.4 氧化應(yīng)激 OSAHS會導(dǎo)致氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激也在OSAHS及其合并癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[16]。慢性間歇性缺氧是OSAHS的主要發(fā)生機制，其會加快活性氧形成，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)。活性氧過多會損傷胰島功能，促使胰島B細胞凋亡，加快炎癥反應(yīng)出現(xiàn)，增加血管內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生風(fēng)險[17]。

2.5 炎癥反應(yīng) 核因子-κB是炎癥反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子，其控制著多種炎癥反應(yīng)，也會影響白細胞介素-8、腫瘤壞死因子-α的表達水平[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者核因子-κB介導(dǎo)的系統(tǒng)性、血管性促炎癥介質(zhì)水平均有所升高，進而導(dǎo)致內(nèi)皮功能損傷[19]；在對OSAHS患者實施通氣治療前，患者腫瘤壞死因子-α水平明顯高于健康者，而治療后，腫瘤壞死因子-α水平恢復(fù)正常[20]。其作用機制與低氧血癥-炎癥因子-低氧血癥的循環(huán)密切相關(guān)，OSAHS患者因睡眠障礙而存在的低氧和高碳酸血癥的病理基礎(chǔ)會引起炎癥因子表達水平上升，缺氧本身也通過增加炎癥因子數(shù)目和調(diào)控其變化的平衡狀態(tài)激活更多的單核細胞、巨噬細胞等，對平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞發(fā)揮促進和活化作用，進一步增加炎癥細胞釋放入血。

2.6 細胞因子激活 當(dāng)OSAHS嚴重程度逐漸增加，患者會逐漸表現(xiàn)出氧化應(yīng)激狀態(tài)、慢性亞臨床炎癥狀態(tài)，這些狀態(tài)會激活血小板活化因子、白細胞介素及腫瘤壞死因子等[21]，這些細胞因子影響細胞外基質(zhì)代謝，改變腎小球血流動力學(xué)，導(dǎo)致細胞肥大和增生。例如，缺氧使單核細胞調(diào)控生成的腫瘤壞死因子增多，而增多的腫瘤壞死因子又會造成呼吸肌張力減弱和收縮功能異常，形成惡性循環(huán)。

3 小結(jié)

OSAHS合并糖尿病腎病嚴重影響患者的生活質(zhì)量和生命安全，且兩者存在一定的相關(guān)性，OSAHS主要通過脂代謝紊亂、睡眠剝奪、低氧血癥、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及細胞因子激活等途徑誘發(fā)或加重糖尿病腎病。臨床醫(yī)師應(yīng)注重糖尿病患者的睡眠狀況監(jiān)測，對睡眠障礙做好早期防治，以降低糖尿病腎病的發(fā)生風(fēng)險。