王藝貝,陳忠?guī)r，劉劍鋒，趙建輝，趙宇，韓軍，楊大章

(中日友好醫(yī)院 耳鼻咽喉科，北京 100029)

新型冠狀病毒是2019冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)的致病病毒，因其同2003年的SARS病毒相似，被國際病毒分類委員會正式命名為SARS-CoV-2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2)。國內(nèi)第七版新型冠狀病毒肺炎診療方案指出COVID-19主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、乏力，少數(shù)患者伴有鼻塞、流涕、咽痛、肌痛和腹瀉等癥狀，重癥患者多在發(fā)病1周后出現(xiàn)呼吸困難和/或低氧血癥,嚴重者可快速進展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙及多器官功能衰竭等。

嗅覺障礙是上呼吸道感染的常見癥狀，其主要表現(xiàn)為嗅覺定量障礙及嗅覺定性障礙。嗅覺定量障礙主要指嗅覺減退，包括部分嗅覺減退及完全失嗅。嗅覺定性障礙主要指對嗅覺的感知障礙，主要包括對嗅覺認知的扭曲(嗅覺倒錯)及對嗅覺的錯誤認知(幻嗅)等。COVID-19 作為一種呼吸道疾病是否會引發(fā)嗅覺障礙？嗅覺障礙在COVID-19中的發(fā)病率、發(fā)病時間及其是否作為最早期癥狀被忽略而引發(fā)“無癥狀”感染者傳播？COVID-19致嗅覺障礙的感染途徑、發(fā)病機制及預(yù)后如何？由于目前人們對COVID-19的認識有限，對于COVID-19相關(guān)的嗅覺障礙的認識也很有限。本文就COVID-19相關(guān)的嗅覺障礙的流行病學(xué)研究、COVID-19相關(guān)嗅覺障礙的預(yù)后以及COVID-19致嗅覺障礙的發(fā)病機制的研究作一綜述，試圖為解答上述問題提供線索和依據(jù)。

1 COVID-19相關(guān)的嗅覺障礙的流行病學(xué)研究

美國CNN[1]和英國BBC[2]媒體在2020年3月最先報道嗅覺障礙的COVID-19患者個案。嗅覺減退可能作為COVID-19相關(guān)臨床癥狀開始引起廣泛關(guān)注。隨后德國、意大利等國學(xué)者也先后報道COVID-19患者出現(xiàn)了嗅覺障礙，指出嗅覺障礙可能是COVID-19的早期癥狀，甚至是唯一癥狀[3]。隨著COVID-19在全球的廣泛傳播及研究的深入，越來越多的證據(jù)表明COVID-19可能引發(fā)嗅覺減退。英國鼻科學(xué)家Hopkins等[4]對在COVID-19流行期間英國自報發(fā)生嗅覺喪失的2 428例患者進行在線問卷調(diào)查，其中64%的受訪者年齡在40歲以下，多在調(diào)查1周前出現(xiàn)了失嗅癥狀，這些患者中有51%的患者伴發(fā)咳嗽或發(fā)熱，符合COVID-19輕癥患者自我隔離標準，僅有17%的患者未出現(xiàn)任何與COVID-19相關(guān)的癥狀，此研究結(jié)果表明嗅覺障礙或可有助于識別COVID-19無癥狀感染者并有針對性的對其進行早期檢測。一項來自歐洲的多中心的研究顯示[5]，在417例核酸檢測證實為SARS-CoV-2感染的輕-中癥感染的COVID-19患者中，85.6%伴發(fā)嗅覺障礙，其中嗅覺障礙作為首發(fā)癥狀占11.8%，其中79.6%為完全失嗅， 20.4%為嗅覺減退，幻嗅和嗅覺倒錯分別為12.6%和32.4%[5]。Moein等[6]對美國賓夕法尼亞州60例確診COVID-19的住院患者行嗅覺測試發(fā)現(xiàn)98%有嗅覺障礙，其中25%為完全失嗅，33%為重度嗅覺減退。此研究結(jié)果表明嗅覺功能定量測試下降是SARS-CoV-2感染的重要標志。Vaira等[7]對意大利薩薩里大學(xué)醫(yī)院治療的72例COVID-19患者進行客觀嗅覺及味覺測試，結(jié)果顯示60例患者出現(xiàn)不同程度的嗅覺減退，2例失嗅，33例患者存在味覺減退，1例味覺喪失，嗅覺及味覺的預(yù)后與年齡及味覺嗅覺相關(guān)臨床癥狀的發(fā)病時間密切相關(guān)。Sedaghat等[8]研究顯示嗅覺障礙在COVID-19中非常普遍，多達80%的患者有主觀嗅覺障礙，提示若行客觀的嗅覺測試嗅覺障礙發(fā)病率可能更高，多達25%的COVID-19患者的首發(fā)癥狀為突發(fā)性失嗅。

Walker等[9]使用谷歌趨勢搜索對嗅覺喪失有關(guān)的互聯(lián)網(wǎng)記錄進行分析，在意大利、西班牙、英國、美國、德國、法國、伊朗和荷蘭進行調(diào)查。研究者將失嗅網(wǎng)頁搜索量與每日確診新增COVID-19病例數(shù)及死亡病例進行關(guān)聯(lián)分析，并將2009年英國流感流行期間嗅覺相關(guān)的搜索量作為對照組進行分析，結(jié)果顯示每日嗅覺障礙相關(guān)的訪問量與COVID-19新增病例及死亡病例的相關(guān)性為0.633～0.952，具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。該研究表明嗅覺有關(guān)的信息搜索頻率與COVID-19感染發(fā)生之間存在很強的相關(guān)性。

因此法國和美國的耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)會專門發(fā)文警示在COVID-19流行期間出現(xiàn)嗅覺障礙可能是COVID-19“無癥狀”感染者要高度重視[10-11]。相比而言，亞洲的報道少，僅伊朗有少量案例報道[12]。最新的韓國研究報道，通過電話采訪形式對韓國大邱市的3 191例COVID-19患者進行調(diào)查，患病早期有15.3%的患者出現(xiàn)嗅覺及味覺障礙，其中輕癥和“無癥狀”患者中出現(xiàn)嗅覺及味覺障礙比例為15.7%[13]。來自國內(nèi)COVD-19相關(guān)的嗅覺障礙的相關(guān)報道很少[14]。國內(nèi)第一版至第七版新型冠狀病毒肺炎診療方案都沒有提及患者可能出現(xiàn)嗅覺障礙。來自武漢同濟醫(yī)院的一項報告專門研究了COVID-19對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，顯示214例COVID-19患者中36.4%有神經(jīng)系統(tǒng)的損害，其中嗅覺和味覺障礙分別是5.1%和5.6%[14]。但是一項來自法國的研究報道了114例確診為COVID-19的患者，該研究發(fā)現(xiàn)失嗅不是COVID-19的首發(fā)或次發(fā)癥狀，而是第三癥狀[15]。

綜上所述，嗅覺障礙是COVID-19的臨床癥狀之一，是部分COVID-19患者的首發(fā)癥狀，因此其在COID-19的診斷，特別是早期診斷和警示方面有重要意義。比如患者在只有嗅覺障礙而沒有其他典型的發(fā)熱、咳嗽等癥狀時，患者由于沒有相關(guān)警示，可能不會及時就醫(yī)，而成為“無癥狀感染者”者的一部分。他們由于沒有采取必要的自我隔離措施，容易引起 “非有意”的傳播。因此在COVID-19流行期間，關(guān)注嗅覺障礙具有重要的公共健康意義。

2 COVID-19相關(guān)嗅覺障礙的預(yù)后

在歐洲對417例輕-中癥COVID-19患者的多中心臨床研究結(jié)果顯示，85.6%的患者伴發(fā)嗅覺障礙，在這些嗅覺障礙患者中63%在全身及耳鼻咽喉相關(guān)癥狀緩解后仍持續(xù)存在嗅覺障礙。此研究還對59例臨床治愈的COVID-19患者進行隨訪，發(fā)現(xiàn)44%的患者嗅覺會全部或部分恢復(fù)，嗅覺恢復(fù)發(fā)生在COVID-19治愈后1～4 d、5～8 d、9～14 d和15 d以上的分別為33%、39.6%、24.2%和3.3%[5]。

Hopkin等[16]對COVID-19大流行期間自報的新發(fā)嗅覺和味覺障礙患者進行在線調(diào)查并進行1周隨訪。在第一次調(diào)查時86.4%報告完全失嗅，11.5%的嗅覺減退嚴重。1周之后隨訪發(fā)現(xiàn)80.1%報告嗅覺改善，17.6%無變化，1.9%嗅覺減退癥狀加重。

Yan等[17]回顧性分析圣地亞哥醫(yī)院系統(tǒng)中所有實驗室確診的COVID-19患者，并分析嗅覺和味覺功能以及臨床病程的相關(guān)性。共有169例患者納入研究，獲得了75.7%的受試者嗅覺和味覺數(shù)據(jù)，其中20.1%患者需要住院治療。嗅覺異常與門診治療患者密切相關(guān)，而胸部X光片上發(fā)現(xiàn)肺浸潤和/或胸腔積液陽性結(jié)果與住院治療患者密切相關(guān)。此研究結(jié)果提示COVID-19患者出現(xiàn)嗅覺障礙可能預(yù)示較輕的臨床病程。

一項來自法國的研究[15]報道114例確診為COVID-19的患者中54例(47%)有嗅覺異常，嗅覺障礙發(fā)生時間為感染發(fā)作后1～8 d，平均失嗅持續(xù)時間為(8.9±6.3)d，98%的患者在28 d內(nèi)康復(fù)，55%患者持續(xù)時間≥7 d，20%≥14 d，僅1例患者隨訪結(jié)束時仍未恢復(fù)。

上述這些研究結(jié)果初步表明COVID-19相關(guān)的嗅覺障礙多數(shù)為COVID-19輕癥患者，而且嗅覺障礙的預(yù)后較好。

3 COVID-19相關(guān)嗅覺障礙的機制

3.1 COVID-19致病機制

COVID-19發(fā)病機制尚不清楚[18]，目前已知SARS-CoV-2主要經(jīng)呼吸道進入人體，導(dǎo)致肺部損傷，引起成人呼吸窘迫綜合征，甚至休克、多器官功能衰竭[19]。在分子機制方面，SARS-CoV-2經(jīng)人體細胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(human angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)受體進入細胞，ACE2受體廣泛分布于呼吸道、肺臟、腎臟、心臟等器官[19]。現(xiàn)已知SARS等冠狀病毒S蛋白進入靶細胞取決于與ACE2受體的結(jié)合作用以及細胞蛋白酶對S蛋白的啟動作用，SARS的S蛋白與其受體ACE2結(jié)合是靠細胞II型跨膜絲氨酸蛋白酶(type II transmembrane protease serines,TMPRSS2)來引發(fā)的，與它有76%的氨基酸為同一性的新型冠狀病毒被發(fā)現(xiàn)有相似的機能[20]。Iwata-Yoshikawa等[20]應(yīng)用SARS-CoV和MERS-CoV感染的動物模型研究TMPRSS2的作用，發(fā)現(xiàn)TMPRSS2缺陷型小鼠顯示出體重減輕和肺部病毒動力學(xué)降低。提示缺乏TMPRSS2影響了病毒在氣道內(nèi)感染和傳播，并伴有較輕的免疫病理反應(yīng)。研究顯示使用針對TMPRSS2的絲氨酸蛋白酶抑制因子卡莫司他能有效阻止SARS-CoV-2病毒進入Caco-2細胞。這項實驗表明SARS-CoV-2病毒的S蛋白也是由TMPRSS2引發(fā)的，并可在呼吸道上皮細胞上進行膜融合[21]。Ziegler等[22]利用人類、非人類的靈長類動物和小鼠單細胞RNA測序(scRNA-seq)數(shù)據(jù)集研究SARS-CoV-2的候選靶標，發(fā)現(xiàn)ACE2和TMPRSS2共表達于肺泡II型細胞，回腸吸收性腸上皮細胞和鼻腔杯狀細胞。同時發(fā)現(xiàn)ACE2是一種人類干擾素刺激基因。這提示SARS-CoV-2可以利用特定物種的干擾素驅(qū)動上調(diào)ACE2以增強感染。

3.2 COVID-19致嗅覺障礙的機制

COVID-19相關(guān)嗅覺障礙機制研究很少。有文獻推測可能與其他呼吸道病毒感染后出現(xiàn)的嗅覺障礙的機制相類似，因為鼻腔黏膜腫脹導(dǎo)致的傳導(dǎo)性嗅覺障礙，或因病毒直接損傷嗅上皮甚至嗅覺通路的更高層面而導(dǎo)致感覺神經(jīng)性嗅覺障礙[18]。值得關(guān)注的是COVID-19會導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀[14，23]，推測SARS-CoV-2可能通過鼻腔嗅神經(jīng)通路進入顱內(nèi)引起顱內(nèi)感染[24]。最新研究通過分析單細胞RNA-Seq數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)鼠和人類嗅覺感覺神經(jīng)元不表達參與SARS-CoV-2感染的兩個關(guān)鍵基因ACE2和TMPRSS2。而嗅覺上皮支持細胞和嗅上皮干細胞、鼻呼吸道上皮細胞有這兩種基因的表達[25]。Sungnak等[26]也通過分析單細胞RNA-Seq數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)人鼻上皮有ACE2和TMPRSS2的共表達。這些研究為SARS-CoV-2病毒直接損傷嗅上皮提供了相關(guān)證據(jù)。

在人和小鼠鼻腔呼吸上皮和嗅黏膜中觀察到ACE2、TMPRSS2共表達，尤其是在嗅覺上皮和Bowman腺的支持細胞中。嗅黏膜中的嗅覺受體神經(jīng)元ACE2表達呈陽性，但TMPRSS2表達幾乎呈陰性。小鼠嗅球中的細胞強烈表達ACE2，但不表達TMPRSS2。說明ACE2在嗅覺系統(tǒng)組織中廣泛表達，而TMPRSS2在嗅覺感受神經(jīng)元中不表達。這提示COVID-19相關(guān)失嗅可能主要通過嗅覺神經(jīng)和中樞功能障礙以及某種程度上的傳導(dǎo)性嗅覺障礙而發(fā)生。Chen等[27]也發(fā)現(xiàn)相對于鼻腔呼吸上皮或氣管上皮細胞，SARS-CoV-2在人體上呼吸道中的目標受體蛋白ACE2顯著富集于嗅神經(jīng)上皮。SARS-CoV-2的這種細胞取向性可能導(dǎo)致其高傳播性和嗅覺功能障礙。

4 總結(jié)和展望

現(xiàn)有研究顯示嗅覺障礙是COVID-19的臨床癥狀之一，是部分COVID-19患者的首發(fā)癥狀，甚至是唯一癥狀。 因此其在COID-19的診斷，特別是早期診斷和警示方面有重要意義。 COVID-19相關(guān)的嗅覺障礙多數(shù)為COVID-19輕癥患者，而且嗅覺障礙的預(yù)后較好。

目前對COVID-19致嗅覺障礙報道相對較少，尚未有大樣本的流行病學(xué)報道，對嗅覺障礙在COVID-19患者中的發(fā)病率，發(fā)病時間及其對早期診斷、治療及預(yù)后的影響了解較少。COVID-19相關(guān)的嗅覺障礙的致病具體機制尚不明確。這些空白為我們的后續(xù)研究提供了方向。