岳 炯 綜述 楊 輝 張春青 審校

Rev-Erbα為孤兒核激素受體超家族成員，是配體激活轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子之一，由NR1D1 基因編碼[1]。Rev-Erbα是核受體家族的一個抑制性成員，與Rev-Erbα應(yīng)答元件的特定DNA序列結(jié)合，靶向調(diào)控啟動子募集核受體輔加壓子和組蛋白去乙?；?發(fā)揮轉(zhuǎn)錄抑制作用[2]。Rev-Erbα在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的海馬、大腦皮層、小腦以及丘腦下部等均有表達，發(fā)揮重要作用[3～6]。近些年來，研究發(fā)現(xiàn)Rev-Erbα介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多個過程，包括中樞生物鐘節(jié)律的協(xié)調(diào)、神經(jīng)炎癥反應(yīng)以及神經(jīng)發(fā)生等等。本文對Rev-Erbα在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的功能進行綜述。

1 Rev-Erbα參與調(diào)節(jié)中樞生物鐘節(jié)律

中樞時鐘位于下丘腦視交叉上核，一組“核心”的晝夜節(jié)律基因構(gòu)成時鐘機制的主要負反饋環(huán)[7，8]。Balsalobre等[9]揭示Rev-Erbα在小鼠肝臟的轉(zhuǎn)錄水平呈現(xiàn)振蕩變化時，首次將Rev-Erbα與時間生物學聯(lián)系起來。Rev-Erbα作為次級反饋調(diào)節(jié)環(huán)路的關(guān)鍵元件，其轉(zhuǎn)錄和表達水平的累積與腦和肌肉Arnt 樣蛋白1（brain and muscle Arnt-like protein 1，BMAL1）的累積相反。Rev-Erbα通過直接結(jié)合BMAL1 啟動子的Rev-Erbα應(yīng)答元件，抑制BMAL1 的轉(zhuǎn)錄[2，10，11]。既然Rev-Erbα作為BMAL1的負調(diào)節(jié)因子，建立振蕩節(jié)律，那么Rev-Erbα本身的晝夜表達是如何協(xié)調(diào)的？由于周期蛋白2（period 2，Per2）可上調(diào)BMAL1 表達，可能通過抑制Rev-Erbα活性，間接激活BMAL1轉(zhuǎn)錄。為了探討這種可能性，學者們檢測Per2 和Per1/Per2 基因敲除小鼠Rev-Erbα基因的表達，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Per2突變體小鼠Rev-Erbα基因表達周期峰值明顯提前，雙基因敲除小鼠Rev-Erbα基因表達周期峰值持續(xù)升高。這些結(jié)果表明Per 是Rev-Erbα的負調(diào)控因子。另外，Rev-Erbα也可被鐘基因的蛋白產(chǎn)物和BMAL1 組成的異質(zhì)二聚體激活。因此，BMAL1對自身轉(zhuǎn)錄的負調(diào)控可能是通過上調(diào)自身的阻滯物（Rev-Erbα）來實現(xiàn)的[12]。由此看來，Rev-Erbα作為調(diào)控中樞生物鐘節(jié)律的龐大分子網(wǎng)絡(luò)中的重要一員，作用舉足輕重。

2 Rev-Erbα與中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)

研究發(fā)現(xiàn)Rev-Erbα與多個組織器官的免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)有關(guān)。Rev-Erbα通過抑制核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）/Nod 樣受體蛋白3炎癥小體軸調(diào)節(jié)結(jié)腸的炎癥，提示靶向Rev-Erbα可能是預(yù)防和治療結(jié)腸炎的一個方法[13]。另外，激活Rev-Erbα，明顯抑制巨噬細胞釋放促炎細胞因子和趨化因子[14，15]。有學者發(fā)現(xiàn)Rev-Erbα缺失誘導(dǎo)自發(fā)性海馬小膠質(zhì)細胞增生和星形膠質(zhì)細胞非自主性激活；Rev-Erbα缺失加重脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)炎癥，而激活Rev-Erbα可減輕炎癥反應(yīng)[16]。此外，激活Rev-Erbα可調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子或LPS誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細胞或小膠質(zhì)細胞促炎分子（白介素-1β、白介素-6 和基質(zhì)金屬蛋白酶-9）的表達[16～18]。這表明Rev-Erbα可介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)，但具體機制有待深入研究。

3 Rev-Erbα表達與神經(jīng)元的命運

首先，Rev-Erbα與神經(jīng)元凋亡存在密切聯(lián)系。例如，NR1D1 基因突變小鼠小腦內(nèi)顆粒細胞層神經(jīng)元凋亡顯著增加[19]。此外，6-羥基多巴酚丁胺誘導(dǎo)的小鼠黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元丟失，在Rev-Erbα（NR1D1）基因敲除小鼠中明顯加速和加重[20]。這些結(jié)果提示Rev-Erbα缺乏可能直接或間接地引起神經(jīng)元損傷。另外，研究發(fā)現(xiàn)Rev-Erbα可通過抑制脂肪酸結(jié)合蛋白7，調(diào)節(jié)成年海馬齒狀回顆粒下區(qū)的神經(jīng)發(fā)生[21]。在研究微生物群調(diào)節(jié)前額葉皮層的軸突導(dǎo)向信號時，發(fā)現(xiàn)Rev-Erbα可被信號素3A抑制，通過RhoA/ROCK 信號途徑，參與神經(jīng)元軸突導(dǎo)向信號調(diào)控[22]。

綜上所述，生物鐘的紊亂與腫瘤、失眠、精神疾病、肥胖等有著千絲萬縷的關(guān)系[23～25]，Rev-Erbα作為調(diào)控中樞和外周生物鐘的關(guān)鍵原件之一，應(yīng)受到更多的關(guān)注，為這些疾病尋找其他防治途徑。再則，神經(jīng)炎癥與癲癇、帕金森病、阿爾茲海默癥等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的密切相關(guān)，Rev-Erbα缺失加劇神經(jīng)炎癥反應(yīng)，而激活Rev-Erbα具有抗炎的作用，這提示Rev-Erbα可作為新的靶點，調(diào)控神經(jīng)炎癥。最后，Rev-Erbα在神經(jīng)元的凋亡以及神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)環(huán)路的重塑等過程中具有重要作用，未來可深入研究，可能有更多有意義的發(fā)現(xiàn)。