袁轉(zhuǎn)興，王彩云，魏潤嫦

作者單位： 510120 廣州市，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科

隨著經(jīng)濟(jì)的快速增長和人民生活水平的極大提高，糖尿病的發(fā)病率也越來越高。糖尿病是由于人體的胰島細(xì)胞不能產(chǎn)生足夠的胰島素或不能有效利用胰島細(xì)胞，從而導(dǎo)致高血糖的一種慢性綜合性疾病[1]。國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)統(tǒng)計(jì)報(bào)告[2]指出，2014年止全世界約有糖尿病患者達(dá)3.78億人。世界衛(wèi)生組織報(bào)告提出，到2030年糖尿病人數(shù)將達(dá)到7億以上。糖尿病及其并發(fā)癥導(dǎo)致病死率逐漸增加，世界經(jīng)濟(jì)論壇與IDF[2]報(bào)道約每秒鐘就有7～10人死于糖尿病相關(guān)疾病。近年來發(fā)現(xiàn)的新型降糖藥鈉—葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑，大量研究表明其不僅有降糖作用，同時(shí)在糖尿病心臟疾病、糖尿病腎病等具有保護(hù)作用，本文綜合國內(nèi)外對(duì)SGLT2抑制劑的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，旨在為臨床診療及用藥提供幫助。

1 SGLT2抑制劑的作用機(jī)制及安全性

腎臟在維持葡萄糖的體內(nèi)平衡中發(fā)揮重要作用。腎功能正常的成人每天經(jīng)腎濾出約葡萄糖180 g，正常情況下，人體腎臟能全部重吸收濾出的葡萄糖，因此，尿中幾乎不含葡萄糖。但當(dāng)人體的血糖濃度增高，超過腎小管重吸收葡萄糖的閾值時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)尿糖陽性。在腎小管重吸收血葡萄糖過程中，主要起作用的是SGLT1和SGLT2，而SGLT1在重吸收葡萄糖中起到10%作用，SGLT2在這個(gè)過程負(fù)責(zé)重吸收80%葡萄糖。因此，在新的降血糖藥物研究中，SGLT2成為研究的新靶點(diǎn)。SGLT2抑制劑通過抑制腎小管內(nèi)SGLT2受體對(duì)尿中濾過的葡萄糖重吸收作用，達(dá)到降低血糖的作用。這類新型降糖藥物作用靶點(diǎn)在腎臟的腎小管中[3]。

一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究[4]表明，無論是健康成年人還是糖尿病患者中，并未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，或由于榮格列凈作用導(dǎo)致試驗(yàn)者中斷研究。所有不良反應(yīng)均較輕，且無需處理，可自行緩解。日本研究者進(jìn)行的一項(xiàng)維持3年的前瞻性觀察性多中心的對(duì)恩格列凈的市場監(jiān)控調(diào)查[5]中發(fā)現(xiàn)，每天服用恩格列凈10 mg/d劑量的受試者的不良反應(yīng)發(fā)生率為14.7%，而接受25 m/d劑量的患者為16.1%。研究中發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)12例，包括腦梗死2例(0.16%)、心絞痛4例(0.05%)、急性心肌梗死3例(0.04%)和心力衰竭、小腦梗死、膽汁導(dǎo)管癌、腎盂腎炎和糖尿病壞疽2例(0.03%)，研究中死亡17例，其中14例死亡被認(rèn)為與恩格列凈無關(guān)，其他3例死亡不能排除與恩格列凈無關(guān)?？傊?，SGLT2抑制劑安全且有效。

2 SGLT2抑制劑在糖代謝調(diào)控中的作用

我國學(xué)者張瑜等[6]對(duì)SGLT2抑制劑治療2型糖尿病的有效性薈萃分析表明，使用SGLT2抑制劑后糖化血紅蛋白(HbA1c)達(dá)標(biāo)率明顯高于安慰劑組(≤26周OR：2.49，95%CI：1.90～3.24，P<0.05；>26周OR：2.22，95%CI：1.47～3.34，P<0.05)。SGLT2抑制劑在降低體質(zhì)量方面較安慰劑組有優(yōu)勢。與安慰劑組相比，在短期藥物治療(≤26周)后，SGLT2抑制劑組體質(zhì)量減少1.72 kg(95%CI：-1.96～-1.48，P<0.05)；在長期藥物治療(>26周)后，SGLT2抑制劑組體質(zhì)量減少2.0 kg(95%CI：-2.78～-1.81，P<0.05)。

韓國的一項(xiàng)52周的前瞻性觀察[7]中發(fā)現(xiàn),在對(duì)比基線水平恩格列凈組(25 mg/d)HbA1c水平下降(-1.6±1.4)%(P<0.05)，較達(dá)格列凈組(10 mg/d)(-1.2±1.4)%(P<0.05)效果更加明顯。相似的結(jié)果也出現(xiàn)在空腹血糖(FBG)基線水平對(duì)比上，恩格列凈組(25 mg/d)FBG水平下降(-65.7±53.0)mg/dl(P<0.001)，而達(dá)格列凈組(10 mg/d)下降(-53.1±70.6)mg/dl(P<0.001)。在收縮壓方面，恩格列凈組下降(-6.0±13.4)mmHg(P<0.001)，達(dá)格列凈組下降(-2.7±16.0)mmHg(P=0.030)，而2組舒張壓均無明顯變化。52周后恩格列凈組體質(zhì)量下降(-3.0±7.5)kg(P<0.001)，達(dá)格列凈組體質(zhì)量下降(-1.5±2.7)kg(P<0.001)，HDL-C也有很大程度的獲益，恩格列凈組增加(1.9±5.7)mg/dl(P<0.001)，而達(dá)格列凈組無明顯差異。

一項(xiàng)分析肥胖2型糖尿病患者應(yīng)用SGLT2后的代謝及血清chemerin的研究[8]表明，觀察組患者BMI、腰圍、血壓治療前后變化顯著，而血清chemerin，一種脂肪細(xì)胞因子，主要在肝臟和脂肪組織中高表達(dá)，可通過胰島素信號(hào)通路影響葡萄糖的攝取，并可調(diào)節(jié)脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性，在觀察組中的水平明顯下降，且胰島素抵抗也得以改善，但是否胰島素抵抗的減輕與chemerin具有相關(guān)性仍需進(jìn)一步研究和探討。

3 SGLT2抑制劑的心血管保護(hù)作用

EMPA-REG OUTCOME研究[9]對(duì)新型降糖藥SGLT2抑制劑恩格列凈(empagliflozin)進(jìn)行了大型前瞻性臨床試驗(yàn)，2015年其發(fā)布的研究結(jié)果指出，在主要終點(diǎn)事件MACE:心血管死亡、非致命性心肌梗死和中風(fēng)事件等，恩格列凈組較對(duì)照組組發(fā)生率減少14%(P=0.04)；同時(shí)在對(duì)比次要終點(diǎn)事件中，恩格列凈組全因病死率為5.7%，比對(duì)照組的8.3%下降32%(P<0.001)，恩格列凈組中心血管病死率為3.7%，對(duì)照組病死率上升38%，達(dá)到5.9%(P<0.001)；恩格列凈組在心力衰竭住院率中也較對(duì)照組顯著降低(P=0.002)。CANVAS試驗(yàn)在2017年ADA公布的研究結(jié)果[10]中指出，坎格列凈組對(duì)比對(duì)照組可明顯降低主要終點(diǎn)事件MACE的發(fā)生率(P=0.02)；同時(shí)心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)也有所下降(95%CI：0.52～0.87)。該研究結(jié)果與其他大型臨床試驗(yàn)結(jié)果一致。一項(xiàng)關(guān)于達(dá)格列凈(dapagliflozin)的大型臨床研究DECLARE-TIMI 58試驗(yàn)[11]研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比試驗(yàn)組的心血管死亡和心力衰竭住院率均下降(P=0.005)。2019年ADA大會(huì)CREDENCE試驗(yàn)報(bào)告[12]指出，卡格列凈顯著降低主要心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)達(dá)20%(HR 0.80，95%CI：0.67～0.95，P=0.01)?？ǜ窳袃麸@著降低心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)達(dá)39%(HR 0.61，95%CI：0.47～0.80，P<0.001)。2018年EASD年會(huì)上發(fā)表的CARMELINA試驗(yàn)[13]中，利格列汀組中患者發(fā)生導(dǎo)致主要終點(diǎn)心血管事件首次發(fā)生心血管死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中的時(shí)間的比例為12.4%，而在安慰劑組中，相關(guān)比例為12.1%。

SGLT2抑制劑對(duì)2型糖尿病患者心血管存在保護(hù)作用，具體機(jī)理仍不是很清楚。有可能是與SGLT2抑制劑的利尿、利鈉、減輕體質(zhì)量、降低血壓及改善心肌代謝等作用相關(guān)。有研究[14]指出SGLT2抑制劑降低血壓的機(jī)制與其抑制葡萄糖重吸收的同時(shí)也抑制鈉離子的重吸收，由此產(chǎn)生的利尿作用可引起血壓的下降；SGLT2對(duì)腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)有阻斷作用，可有效緩解腎小球及動(dòng)脈的硬化，從而達(dá)到心血管的保護(hù)作用。SGLT2可有效幫助患者控制BMI，BMI的下降也能導(dǎo)致血壓降低[14]。在一項(xiàng)鼠類模型實(shí)驗(yàn)[15]中，研究者使用阿霉素誘導(dǎo)小鼠發(fā)生心力衰竭，以探討SGLT2抑制劑恩格列凈對(duì)心臟功能的保護(hù)作用。該研究發(fā)現(xiàn)恩格列凈可減少血管周圍和血管間質(zhì)的纖維化。表明SGLT2抑制劑可在體內(nèi)保護(hù)機(jī)體免受氧化還原誘導(dǎo)的心臟毒性作用。β-羥基丁酸對(duì)氧化還原引起的心臟毒性有明顯的保護(hù)作用，而恩格列凈組小鼠體內(nèi)β-羥基丁酸濃度明顯增加，同時(shí)β-羥基丁酸還可增加細(xì)胞內(nèi)的ATP含量，保護(hù)心肌細(xì)胞線粒體的功能。有研究[16]表明，使用SGLT2抑制劑達(dá)格列凈的6個(gè)月后，血總膽固醇水平下降17.6 mg/dl，低密度脂蛋白膽固醇水平下降13.4 mg/dl，三酰甘油水平下降25.9 mg/dl，這也許是SGLT2對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生保護(hù)作用的另一機(jī)制。

4 SGLT2抑制劑在糖尿病腎病中的作用

2019年ADA大會(huì)CREDENCE研究報(bào)告[12]指出，卡格列凈降低主要終點(diǎn)事件(終末期腎病、血清肌酐倍增、腎臟或心血管死亡)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)達(dá)30%(HR 0.70，95%CI：0.59～0.82，P=0.00001)。降低終末期腎病、血清肌酐倍增、腎臟死亡的次要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)34%(HR 0.66，95%CI：0.53～0.81，P<0.001)，降低終末期腎病風(fēng)險(xiǎn)32%(HR 0.68，95%CI：0.54～0.86，P=0.002)，降低透析、腎移植或腎臟死亡風(fēng)險(xiǎn)28%(HR 0.72，95%CI：0.54～0.97)，每年延緩慢性eGFR下降速度可達(dá)2.7 ml·min-1·1.73 m-2。一項(xiàng)針對(duì)長期HbA1c>7.0%的出院患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[17]，12周后達(dá)格列凈組的尿白蛋白肌酐比(UACR)從(51.1±14.2)明顯下降至(37.3±9.4)mg/g(P=0.032)，尿腎損傷分子-1肌酐比值(UKIM1CR)從(502.7±106.8)至(338.4±85.7)mg/g/Cr(P=0.789)。一項(xiàng)聯(lián)合使用達(dá)格列凈和坎地沙坦的鼠類模型試驗(yàn)[18]指出，糖尿病對(duì)照組和接受達(dá)格列凈灌胃的試驗(yàn)組均出現(xiàn)明顯的尿糖排泄，尿糖濃度顯著高于正常對(duì)照組。與正常對(duì)照組相比，糖尿病大鼠出現(xiàn)多尿和尿滲透壓下降。同時(shí)研究指出在相同的尿糖排泄情況下，達(dá)格列凈單用增強(qiáng)了腎臟尿液濃縮功能，聯(lián)用坎地沙坦則進(jìn)一步上調(diào)了腎臟尿液濃縮功能。

5 SGLT2抑制劑在1型糖尿病患者應(yīng)用

一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的第三階段試驗(yàn)[19]對(duì)使用胰島素治療的1型糖尿病患者增加使用伊格列凈。伊格列凈組HbA1c有更大的下降[-5.1mmol/mol(-0.47%)]，對(duì)照組為[-1.3 mmol/mol(-0.11%)]，HbA1c調(diào)整后的平均差(AMD)為-3.8 mmol/mol(95%CI：-6.2～-1.5)或-0.36%(95%CI：-0.57～-0.14，P=0.001)。同時(shí)顯著降低每天總胰島素劑量為-7.35 U(95%CI：-9.09～-5.61，P<0.001)。體質(zhì)量下降為2.87 kg(95%CI：-3.58～-2.16，P<0.001)。一項(xiàng)探索性分析[20]發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病患者高水平血管肽素的濃度升高與血糖控制欠佳，較低的24 h尿量和較低的鈉排泄分?jǐn)?shù)相關(guān)。血管肽素是血管加壓素的替代物，在1型糖尿病(T1DM)中升高，并預(yù)測腎臟疾病和心血管疾病的病死率。使用SGLT2 8周后，1型糖尿病患者血清肽素濃度在血糖控制良好情況下增加24%，而在高血糖情況下增加70%。有研究采用達(dá)格列凈治療年齡12～21歲(中位年齡18歲)、病程均值為8年的青少年1型糖尿病33例中發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈可增加610%尿糖的排泄，降低13.6%(0.92±0.2) U/(kg·24 h)的胰島素使用量，對(duì)比對(duì)照組的胰島素使用下降量[(1.10±0.17)U/(kg·24 h)]，這種降幅與HbA1c基限值不存在相關(guān)性，但試驗(yàn)組血酮(β-羥基丁酸)增加0.17 mmol/L，對(duì)比對(duì)照組的0.11 mmol/L有明顯上升，其中6例患者升高達(dá)到0.6～1.0 mmol/L，其增加水平極為顯著[21]。這說明SGLT2應(yīng)用于1型糖尿病有效，但需要警惕其不良反應(yīng)。

6 SGLT2抑制劑的不良作用

CANVAS試驗(yàn)[10]表明卡格列凈組骨折的發(fā)生率高于對(duì)照組(15.4 vs. 11.9 人/(1 000人·年)；風(fēng)險(xiǎn)比為1.26,95% CI：1.04～1.52)。在一些鼠類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，接受坎格列凈治療增加鈣溶解度，且增強(qiáng)鈣質(zhì)的吸收，尿鈣排出增多[21]。其他試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)了其可能存在減少調(diào)節(jié)鈣代謝的激素及骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的產(chǎn)生，包括甲狀旁腺激素(iPTH)及1，25羥維生素D[22]。有研究[23]表明，新使用SGLT2者發(fā)生酮癥酸中毒的危險(xiǎn)增大，相對(duì)磺脲類藥物使用者(風(fēng)險(xiǎn)比1.53，95%CI：1.31～1.79),DPP-4抑制劑(風(fēng)險(xiǎn)比1.28，95%CI：1.11～1.47)，GLP-1受體激動(dòng)劑(風(fēng)險(xiǎn)比1.34，95%CI：1.12～1.60)，二甲雙胍(風(fēng)險(xiǎn)比1.31，95%CI：1.11～1.54)。Chen等[24]對(duì)5個(gè)雙盲隨機(jī)空白對(duì)照試驗(yàn)(n=847人)進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，伊格列凈組尿路感染或低血糖患者比例與安慰劑組相似。與安慰劑組相比，伊格列凈組出現(xiàn)尿路感染或低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較輕，但生殖道感染風(fēng)險(xiǎn)略有增加。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[25]對(duì)加拿大安大略省管理數(shù)據(jù)庫中66歲以上的糖尿病患者進(jìn)行研究，比較SGLT2抑制劑和DPP-4抑制劑的新使用者在30 d內(nèi)的生殖道真菌感染或尿道感染的發(fā)生率，分析21 444例SGLT2抑制劑使用者和22 463例DPP-4抑制劑使用者，發(fā)現(xiàn)人群中使用SGLT2抑制劑30 d后出現(xiàn)生殖器感染是DPP-4抑制劑使用者的2.47倍(調(diào)整后的風(fēng)險(xiǎn)比2.47，95%CI：2.08～2.92，P<0.001)，尿路感染風(fēng)險(xiǎn)則是0.89倍(95%CI：0.78～1.00，P=0.05)。

7 總結(jié)與展望

綜上所述，SGLT2抑制劑是當(dāng)前新型的降糖藥，具有不依賴于胰島β細(xì)胞功能的降血糖作用，為很多胰島功能較差的糖尿病患者帶來希望，特別是1型糖尿病患者。SGLT2抑制劑單藥使用或與其他降糖藥聯(lián)合使用均有較好的降血糖效果，安全性較好，同時(shí)可改善機(jī)體代謝，具有降血脂、降尿酸、抗氧化等心血管和腎臟保護(hù)作用。但其具體發(fā)生機(jī)制尚不明確，需要進(jìn)一步研究。