劉延俊，李如意，杜榮品

血栓栓塞是血栓由形成部位脫落，在隨血流移動的過程中部分或全部堵塞某些血管，引起相應組織和(或)器官缺血、缺氧、壞死(動脈血栓)及瘀血、水腫(靜脈血栓)的病理過程。血栓形成是一個復雜的過程，需經過血小板的活化、聚集、黏附等途經完成，研究表明，抗血小板藥物可快速抑制上述途徑，抑制血栓的形成[1]，開發(fā)安全有效、價格低廉的抗血栓藥物已成當務之急,吲哚布芬為一種新型的抗栓藥物，作用機制復雜，在預防血栓栓塞性疾病、預防移植物堵塞等方面具有一定的療效?，F(xiàn)就吲哚布芬在預防血栓栓塞性疾病中的作用機制及臨床應用做一綜述，以期對血栓栓塞性疾病治療提出更多參考。內容如下。

1 吲哚布芬的抗血栓作用機制

早期研究表明，吲哚布芬具有一定的抗血栓作用，但具體特異性機制尚未明確[2]，近年來隨著研究的不斷深入，吲哚布芬的作用機理也愈加明確，吲哚布芬是血小板環(huán)加氧酶(Cox)活性的可逆抑制劑，抑制血栓素A2(TxA2)的合成[3]，選擇性地抑制二磷酸腺苷、血小板活化因子、膠原和花生四烯酸誘導的血小板聚集[4]，通過降低血小板因子3和4(PF3、4)的水平等抑制血小板的黏附[5]。吲哚布芬可改變紅細胞的變形能力，抑制平滑肌細胞上的鉀通道，通過NO途徑實現(xiàn)擴張血管的目的[6]。組織因子(TF)是體內血栓形成的主要起始因子[7]，是細胞因子受體超家族的跨膜糖蛋白，是血漿因子Ⅶa的細胞受體和輔因子。二元復合物TF/因子Ⅶa蛋白水解活化因子Ⅸ和Ⅹ并觸發(fā)凝血途徑，最終導致凝血酶和纖維蛋白的產生[8-9]。單核細胞可合成并表達TF。吲哚布芬通過使前列腺素E2(PGE2)表達水平降低，同時影響ERK1/2磷酸化，使全血單核細胞中的TF活性下降，單核細胞TF活性增加與急性和慢性炎性疾病相關的血栓性并發(fā)癥有關[10]，最近的研究表明，吲哚布芬還可通過抑制纖維蛋白原的凝聚途徑，抑制纖維蛋白原轉化為纖維網絡，進而延長APTT、PT和TT，吲哚布芬可顯著縮短凝血時間和出血時間，效果與華法林相當，在兔的血漿抗凝劑實驗中，吲哚布芬可顯著降低體外血漿FⅠ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ和PF3含量，其中降低PF3的效果明顯優(yōu)于華法林鈉，對抗凝血活性機制的初步分析表明，吲哚布芬抑制PF3作為固定FⅤ位點的催化活性，并降低FⅤ和FⅧ以減少FⅩ和FⅡ的活化，最終導致纖維蛋白原的活化減少。此外，F(xiàn)Ⅱ活化的減少降低了FⅡa的FⅤ和FⅧ反饋，總之這些過程導致內源性凝血系統(tǒng)的功能降低[11]。

2 吲哚布芬在預防腦血管栓塞方面的作用

吲哚布芬的抗血小板作用是短暫的，通過可逆性地抑制血小板環(huán)加氧酶抑制血小板聚集，發(fā)揮抗血小板作用，在吲哚布芬停止給藥后24 h內血小板可恢復正常的功能。與其他抗血小板治療方案相比，使用吲哚布芬的出血風險較低[12]。意大利心房顫動研究室(studio italiano fibrillazione atriale，SIFA)進行的試驗，將916例新近發(fā)生(≤15 d)缺血性腦血管病的非風濕性心房顫動患者隨機分為接受吲哚布芬和華法林兩組，結果表明,在吲哚布芬組和華法林治療組，2組主要終點事件發(fā)生率及1年后復發(fā)性卒中發(fā)生率比較差異無顯著性，SIFA試驗結果表明吲哚布芬的非腦出血事件發(fā)生率明顯低于華法林治療組，吲哚布芬與華法林均可有效預防非風濕性心房顫動患者的腦血栓栓塞事件[3,13]。研究表明,服用吲哚布芬的患者服藥后不良反應較輕，胃腸道反應發(fā)生率低于其他非甾體類消炎藥(NSAIDs)[12]。吲哚布芬在廣泛的血栓形成條件下均有效，如心臟搭橋手術(CABG)后的移植物閉塞和頸動脈內膜切除術后再狹窄[14]，心臟病患者的血栓栓塞事件[15]和間歇性跛行[16]等，并且改善間歇性跛行患者的行走能力可能較阿司匹林更有效[3]，據(jù)研究該作用歸因于吲哚布芬通過Cox抑制中性粒細胞活化受損實現(xiàn)[17]。

3 吲哚布芬在預防移植物堵塞方面的應用

研究顯示，吲哚布芬在防止術后1年大隱靜脈冠狀動脈旁路移植物(CABG)閉塞方面與阿司匹林和雙嘧達莫聯(lián)合用藥同樣有效和安全，在不同國家通過對具有相似特征的患者進行的兩個多中心CABG研究顯示移植物通暢性方面有相似的結果，可以合理地認為兩種治療在預防移植物阻塞方面同樣有效且吲哚布芬能減少術后出血量，可被用于術前預防[18]。在研究吲哚布芬對經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術后患者的冠狀動脈再狹窄的預防療效試驗中，將入選的患者隨機分為兩組，一組給予吲哚布芬和氯吡格雷，另一組給予阿司匹林和氯吡格雷，進行為期6個月的觀察，結果得出，2組患者在預防冠脈再狹窄療效相當，吲哚布芬組患者的不良反應較少，具有較好的臨床應用安全性[19]，氯吡格雷聯(lián)合吲哚布芬進行抗血小板治療可使血小板抑制達到最佳水平[20]。有研究比較冠狀動脈旁路術(ACB)后常規(guī)抗血小板聚集治療法(阿司匹林+雙嘧達莫)與吲哚布芬治療的影響，結果發(fā)現(xiàn)，阿司匹林+雙嘧達莫治療組的栓塞率為28.2%，吲哚布芬治療組的栓塞率為24.3%；術后1年阿司匹林+雙嘧達莫治療組的栓塞率為43.7%，吲哚布芬治療組的栓塞率為24.3%；2組的栓塞率無顯著性差異，但吲哚布芬相較于阿司匹林+雙嘧達莫組起效時間短、對潰瘍患者耐受性好，因此在有些情況下推薦使用吲哚布芬[21]。一些研究表明，在支架植入術后阿司匹林抵抗的患者中，應用吲哚布芬替代阿司匹林抗血小板治療，顯示患者的心臟死亡和心肌梗死率低于阿司匹林[22]。對于下肢淺靜脈曲張術后預防下肢深靜脈血栓形成的治療中，與低分子肝素相比，吲哚布芬可有效預防下肢深靜脈血栓的形成，不會增加患者出血的風險，且胃腸道反應小[23]。

4 吲哚布芬在心血管疾病患者中的臨床應用

動脈粥樣硬化是冠心病的主要原因，積極的抗血小板治療是預防動脈病變進一步發(fā)展的基石。已有研究表明，吲哚布芬是抑制動脈粥樣硬化患者血小板聚集的有效抑制劑[24]。TF在動脈粥樣硬化中也起著至關重要的作用，動脈粥樣硬化代表慢性低水平炎性疾病，已有研究表明，吲哚布芬可使全血單核細胞中的TF活性下降，表達減少。這種新的活性，加上藥物的抗小板作用，可為其在動脈粥樣硬化血栓形成的治療中的使用增加益處[25]。在吲哚布芬對冠狀動脈疾病患者血黏度指數(shù)和運動耐量的影響的試驗中，在吲哚布芬治療前和治療1、3、8周后分別記錄患者運動情況下的心電圖曲線，并對治療前和每個運動后患者的血小板聚集情況、全血和血漿黏度、1 ml全血的濾過時間進行測定，結果發(fā)現(xiàn)，吲哚布芬治療1周后已可減小血小板聚集、降低全血和血漿黏度、改善紅細胞的順應性，治療8周后療效增強，此外，8周后還明顯改善是提高了患者的運動耐量[26]。對于急性心肌梗死輔助溶栓治療患者，與阿司匹林相比，吲哚布芬輔助溶栓治療、提高尿激酶纖溶效果、降低住院病死率、預防新出現(xiàn)的缺血事件更有效，是一種潛在的抗血栓藥物[27]。心臟冠脈支架術后積極的雙重(阿司匹林+氯吡格雷)抗栓治療必不可少，對阿司匹過敏的患者，使用氯吡格雷+吲哚布芬與阿司匹林+氯吡格雷相比，前組患者的血小板聚集率較低，同時2組患者的二磷酸腺苷的最大抑制率無差異。在吲哚布芬治療的人群中，1周和1個月時血清血栓素B2(TXB2)產生非常低且治療耐受性良好[20]。在健康志愿者中，給予阿司匹林和吲哚布芬抗血小板治療比較，得出吲哚布芬(200 mg，每天2次)對阿司匹林(每天200 mg)造成同樣的血小板聚集抑制效應，并且其抗聚集作用比阿司匹林后減慢得更快，可降低患者出血的風險[28]。

5 小結與展望

血栓栓塞性疾病目前已成為影響人類健康的一大類疾病，積極的抗血小板及抗凝治療已成為治療的基石，目前多項研究表明，吲哚布芬通過多種機制有效抑制血小板的形成，在預防血栓栓塞性疾病方面安全和有效，同時近年來的研究還發(fā)現(xiàn)吲哚布芬除具有抗血小板作用外，還具有一定的抗凝活性，作為一種新型的抗凝藥，吲哚布芬與華法林相在非風濕性心房顫動患者的血栓栓塞事件的二級預防中具有相同的療效，且不良反應小，使用方便，無需頻繁檢測凝血等指標，容易被患者接受。但目前的研究數(shù)據(jù)仍較少，仍需要大樣本量，多中心、深層次的研究進一步證實吲哚布芬的有效性及安全性，期待吲哚布芬成為抗栓作用的主流。