鄭丹 綜述，李廷玉 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地，兒童營(yíng)養(yǎng)與發(fā)育研究室，重慶 400014)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種復(fù)雜的多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病，可對(duì)機(jī)體造成不可逆損傷，降低患者生活質(zhì)量[1]。不同地區(qū)、種族、年齡段及性別的人群SLE發(fā)病率及患病率各不相同。北美是全球SLE發(fā)病率及患病率最高的地區(qū)(分別為每年23.2/100 000和241/100 000)，發(fā)病率較低地區(qū)為非洲和烏克蘭(每年0.3/100 000)，患病率最低地區(qū)為澳大利亞北部(847例樣本中0例)。非洲人發(fā)病率及患病率最高，白種人最低[2]。兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡(cSLE)表現(xiàn)普遍比成人重，但全球患病率和發(fā)病率相對(duì)較低，分別為每年1.9/100 000～25.7/100 000和0.3/100 000～0.9/100 000[3]。女性在各種族及年齡段人群中比男性更易患病。SLE發(fā)病率隨時(shí)間推移呈上升趨勢(shì)。不健康的飲食習(xí)慣和生活方式是導(dǎo)致發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家炎癥性和自身免疫性疾病發(fā)病率升高的原因之一[4]，包括能量攝入的增加、高質(zhì)量營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入減少、膳食結(jié)構(gòu)不合理[5]。地中海和亞洲地區(qū)飲食習(xí)慣可降低某些與氧化應(yīng)激、慢性炎癥和免疫系統(tǒng)相關(guān)的疾病的發(fā)生率[6]。亞洲國(guó)家SLE發(fā)病率上升可能與日益西方化的飲食和生活習(xí)慣有關(guān)。

SLE的發(fā)病機(jī)制尚不明確，基因和環(huán)境是重要影響因素，越來(lái)越多的證據(jù)提示營(yíng)養(yǎng)因素對(duì)免疫功能的調(diào)節(jié)作用，既往研究多為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，近年來(lái)更多臨床研究表明營(yíng)養(yǎng)因素可能與SLE發(fā)病有關(guān)，同時(shí)也是SLE的臨床表現(xiàn)之一。SLE患者存在不同程度的營(yíng)養(yǎng)攝入不當(dāng)、肥胖、矮小、骨密度下降、血脂紊亂等營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題，可能與SLE患者疾病活動(dòng)度相關(guān)，甚至影響疾病預(yù)后。兒童患者每日所需能量較成人多，如合并營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題，不僅會(huì)影響生長(zhǎng)發(fā)育，且可能影響疾病治療。SLE的治療方法包括藥物治療、心理干預(yù)、運(yùn)動(dòng)治療、營(yíng)養(yǎng)治療等，其中營(yíng)養(yǎng)治療逐漸引起人們的重視。國(guó)外一些臨床研究證實(shí)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)對(duì)SLE治療有積極作用，例如體質(zhì)量控制、改善血脂水平可減輕疾病活動(dòng)度。除了疾病本身和患者營(yíng)養(yǎng)狀況的相互影響外，長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素治療的副作用會(huì)造成體質(zhì)量增加、脂代謝紊亂、骨質(zhì)疏松、高血糖和胰島素抵抗等問(wèn)題[7]。本文將從多個(gè)方面的臨床研究闡述營(yíng)養(yǎng)因素和SLE的相關(guān)性。

1 SLE患者的營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題

1.1 體格生長(zhǎng)

超質(zhì)量或肥胖問(wèn)題在SLE患者中較為常見(jiàn)。Caetano M等[8]評(píng)估了35例青春期SLE女性患者，其中超質(zhì)量者22.8%，肥胖者22.8%，矮小者8.6%。Machado D等[9]評(píng)估了33例青春期SLE女性患者，其中36.4%的患者超質(zhì)量，15.2%患者身高較同年齡人群偏低。一項(xiàng)西班牙的橫斷面研究[10]計(jì)算了97例SLE患者的體質(zhì)量指數(shù)(BMI)，將西班牙人群數(shù)據(jù)作為對(duì)照，SLE患者中43.48%超質(zhì)量或肥胖，3.26%消瘦。美國(guó)聯(lián)邦大學(xué)臨床醫(yī)院研究了170例SLE女性患者，其中1.2%為Ⅰ級(jí)低體質(zhì)量，34.7%為富營(yíng)養(yǎng)，35.9%超重，21.8%為Ⅰ級(jí)肥胖，4.1%為Ⅱ級(jí)肥胖，2.4%為Ⅲ級(jí)肥胖。該人群體質(zhì)量超標(biāo)較多，與心血管疾病的常見(jiàn)危險(xiǎn)因素及SLE預(yù)后不良有關(guān)。在治療SLE患者的過(guò)程中須強(qiáng)調(diào)體質(zhì)量控制[11]。

1.2 膳食營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入不足

SLE患者存在營(yíng)養(yǎng)不均衡、血脂紊亂等問(wèn)題。一項(xiàng)針對(duì)青少年SLE患者的營(yíng)養(yǎng)調(diào)查[12]顯示,營(yíng)養(yǎng)不良者占4.5%，肥胖者占18.2%，能量、蛋白、脂類攝入過(guò)量者分別占13.6%、86.4%、36.4%，鐵、鋅和維生素A的攝入不足者分別占50.0%、86.4%、95.2%。Gabrela P G等[10]對(duì)SLE患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)分析得出，SLE患者蛋白質(zhì)和脂肪攝入在能量中占比較高，而碳水化合物和膳食纖維低于推薦攝入量。大多數(shù)患者鐵、鈣、碘、鉀、鎂、葉酸、維生素E和維生素D攝入量未達(dá)推薦攝入量，但鈉和磷超過(guò)了推薦攝入量。SLE患者存在營(yíng)養(yǎng)不均衡，以低碳水化合物、低膳食纖維、高脂肪、高蛋白為特征。微量營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入量明顯不足。Gonzalez S等[13]指出SLE患者反式脂肪酸攝入增多。Machado D等[9]的研究中39.4%的青少年SLE患者和21.2%對(duì)照組患者出現(xiàn)血脂異常。Lilleby V等[14]發(fā)現(xiàn)兒童期SLE患者攝入脂肪量高于健康對(duì)照組。Caetano M等[8]發(fā)現(xiàn)42.8%的患者骨密度低于實(shí)際年齡，60.0%的患者未服用維生素D。

2 營(yíng)養(yǎng)因素對(duì)SLE的影響

SLE患者存在脂肪量增加、體質(zhì)量減少、骨密度下降等營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題，除與疾病本身有關(guān)外，還包括運(yùn)動(dòng)缺乏、不良飲食習(xí)慣、營(yíng)養(yǎng)失衡、維生素D缺乏、糖皮質(zhì)激素使用等[15]。近年來(lái)，食物中的營(yíng)養(yǎng)素及生物活性成分對(duì)DNA甲基化和各種組蛋白修飾等表觀遺傳現(xiàn)象的影響已被廣泛研究[16]。而SLE的發(fā)病機(jī)制可能和一些免疫球蛋白基因、T細(xì)胞受體基因、組織相容復(fù)合物基因相關(guān)，一些代謝產(chǎn)物如活性腺苷甲硫胺酸(SAM)、谷胱甘肽(GSH)等的減少會(huì)引起上述基因DNA和組蛋白的甲基化減少，從而影響免疫細(xì)胞水平及活化或抑制氧化應(yīng)激等[17]。不同營(yíng)養(yǎng)素及代謝產(chǎn)物的作用機(jī)制不同。

2.1 能量、蛋白質(zhì)及纖維素

肥胖在SLE患者中多見(jiàn)，與疾病本身和糖皮質(zhì)激素使用有關(guān)，肥胖會(huì)伴隨高脂血癥、胰島素抵抗、睡眠問(wèn)題、疲勞等。低卡路里飲食或低血糖指數(shù)飲食可控制體質(zhì)量、降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并減輕疲勞[18]。并且有強(qiáng)有力的證據(jù)支持低卡路里飲食可降低疾病活動(dòng)度。對(duì)于長(zhǎng)期或大劑量使用糖皮質(zhì)激素及肥胖的SLE患者，卡路里的推薦量為：女性1 000～1 200 kcal/d，男性1 200～1 400 kcal/d[15]。蛋白質(zhì)攝入過(guò)多會(huì)加重SLE患者腎臟負(fù)擔(dān)，對(duì)于狼瘡性腎炎患者，每天攝入蛋白質(zhì)的量在0.6 g/kg左右有助于改善其腎功能[15]。膳食纖維可調(diào)節(jié)餐后血糖、血脂、血壓、C反應(yīng)蛋白(CRP)等，但攝入過(guò)多也會(huì)導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收減少，每天纖維素推薦攝入量約為女性25 g，男性38 g[19]。

2.2 脂類

ω-3脂肪酸(包括EPA和DHA)是一種公認(rèn)的抗炎不飽和脂肪酸，在魚油中含量豐富，通過(guò)減少二十烷酸類化合物(一個(gè)炎癥級(jí)聯(lián)的介質(zhì)及調(diào)節(jié)因子)的合成可降低CRP、細(xì)胞因子、趨化因子和其他炎癥介質(zhì)的水平來(lái)控制炎癥[20]。ω-6脂肪酸的作用正好相反。飲食中 ω-6/ω-3推薦比例在4∶1左右，但大多數(shù)西方飲食中ω-6脂肪酸含量顯著高于ω-3脂肪酸，使二十烷酸類化合物水平升高，促進(jìn)炎癥和自身免疫性疾病的發(fā)生[21]。Wu T等[22]發(fā)現(xiàn)SLE患者血清中ω-3脂肪酸水平較正常人下降。補(bǔ)充ω-3脂肪酸可減少炎癥、疾病活動(dòng)度、血管內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激[5]。Mariane C B等[23]為SLE女性患者補(bǔ)充ω-3脂肪酸，實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組的CRP水平下降。Aparicio-Soto M等[6]納入9項(xiàng)予以SLE或者狼瘡性腎炎患者補(bǔ)充魚油的臨床研究，其中6項(xiàng)研究結(jié)果顯示至少有1個(gè)臨床表現(xiàn)改善，5項(xiàng)提示可改善疾病活動(dòng)度。因此，ω-3脂肪酸攝入減少可能與SLE發(fā)病相關(guān)，補(bǔ)充魚油可能是一種安全有效的輔助治療方式，但需更長(zhǎng)療程的治療及大型隊(duì)列研究進(jìn)一步明確是否有長(zhǎng)效獲益。近年來(lái)，一些研究表明特級(jí)初榨橄欖油及其酚類化合物對(duì)包括SLE在內(nèi)的不同免疫炎癥性疾病有預(yù)防作用，并在小鼠模型上得到驗(yàn)證[24],其可能是一種對(duì)SLE有益的食品。SLE患者通常有血脂異常和高密度脂蛋白(HDL)功能紊亂，會(huì)增加心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，并可能促進(jìn)T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，過(guò)量的膽固醇可能參與了SLE樣的自身免疫發(fā)病機(jī)制，建議限制SLE患者膽固醇攝入[25]。

2.3 維生素

維生素D可調(diào)節(jié)固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，一方面可阻斷B細(xì)胞增殖和分化、抑制免疫球蛋白產(chǎn)生;另一方面還可抑制T細(xì)胞的增殖，使成熟T細(xì)胞的Th1或Th17表型減少、Th2和Treg表型增多。維生素D通過(guò)調(diào)節(jié)上述反應(yīng)抑制SLE中炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)[26]。維生素D對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能也有影響，其調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮，增加了一氧化氮合成酶的表達(dá)，從而降低動(dòng)脈硬化和LDL-c的氧化[27]。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[28-29]顯示維生素D攝入量與SLE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)，但近期有研究[30-31]指出低水平維生素D可能是導(dǎo)致SLE的危險(xiǎn)因素，盡管維生素D水平與SLE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性尚不確切，但較多研究發(fā)現(xiàn)SLE患者存在血清維生素D水平下降，可能與SLE患者有光過(guò)敏，不推薦暴露在日光下有關(guān)[32]。Breslin L C等[33]納入的15項(xiàng)關(guān)于SLE和維生素D的研究中有9項(xiàng)顯示維生素D水平升高與疾病活動(dòng)度下降有關(guān)。Anna A-R等[34]的研究指出，補(bǔ)充維生素D可降低炎癥水平、凝血標(biāo)志物及疾病活動(dòng)度。特別指出大多數(shù)補(bǔ)充維生素D的實(shí)驗(yàn)中劑量波動(dòng)在5 000～10 000 IU/d，很少有<800 IU/d的情況，<800 IU/d則難以提升血清維生素D水平及可能引起相關(guān)結(jié)果改變[5]。因此，維生素D的補(bǔ)充在SLE中是必要的，其不僅在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答方面起作用，在調(diào)節(jié)鈣磷代謝方面也發(fā)揮了一定優(yōu)勢(shì)，有助于預(yù)防和治療骨量減少及骨質(zhì)疏松。SLE患者補(bǔ)充維生素D的推薦劑量需進(jìn)一步研究，種族、季節(jié)、光照、飲食、藥物、維生素D水平檢測(cè)方法等多方面因素均應(yīng)考慮在內(nèi)。

維生素A對(duì)SLE的影響可能有兩方面：(1)氧化應(yīng)激和趨化因子失衡被認(rèn)為是導(dǎo)致SLE多種臨床表現(xiàn)的發(fā)病機(jī)制之一。有研究[35]發(fā)現(xiàn)，SLE患者的抗氧化酶活性如超氧化物歧化酶(SOD)、過(guò)氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GPx)和抗氧化分子谷胱甘肽均顯著降低，脂質(zhì)過(guò)氧化水平顯著升高，引發(fā)炎癥或加劇炎癥并引起組織損傷，與疾病活動(dòng)度呈正相關(guān)。維生素A代謝產(chǎn)物可能參與預(yù)防或修復(fù)氧化損傷[36]。(2)有研究[37]表明Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞在SLE發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，兩者存在反饋效應(yīng)。一項(xiàng)病例對(duì)照研究[38]顯示，維生素A在調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞平衡中起重要作用，SLE患者Th17細(xì)胞增多，使IL-17水平升高，與SLE疾病活動(dòng)度評(píng)分(SLEDAI)呈正相關(guān)，而SLE患者維生素A水平顯著降低，與Th17細(xì)胞水平呈負(fù)相關(guān)，維甲酸(維生素A的活性代謝產(chǎn)物)治療可減少Th17細(xì)胞水平，增加CD4+T細(xì)胞培養(yǎng)中Treg細(xì)胞的百分比。維生素A與SLE的研究尚不足，但有部分研究認(rèn)為維甲酸可為治療SLE提供新的選擇[39]。

動(dòng)脈粥樣硬化是SLE患者常見(jiàn)的心血管并發(fā)癥，SLE患者動(dòng)脈粥樣硬化和血清同型半胱氨酸水平升高有關(guān)，而維生素B6、B12和葉酸都是調(diào)節(jié)同型半胱氨酸代謝的重要輔助因子。維生素B復(fù)合物有助于降低甘油三酯(TG)及改善SLE的臨床癥狀[40]。一項(xiàng)隊(duì)列研究[41]發(fā)現(xiàn)增加維生素B6和膳食纖維的攝入可降低SLE疾病活動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此建議SLE患者膳食中應(yīng)有足量的維生素B6、B12、葉酸及膳食纖維。

維生素C是一種重要的抗氧化劑，可防止氧化應(yīng)激，減少炎癥及降低抗體水平(抗ds-DNA、IgG)，并預(yù)防心血管并發(fā)癥發(fā)生。因此，SLE患者應(yīng)補(bǔ)充維生素C，最大劑量為1 g/d，或和維生素E聯(lián)合使用(維生素C 500 mg和維生素E 800 IU)。維生素E，尤其是和ω-3脂肪酸聯(lián)合應(yīng)用可降低炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL)-2、IL-4和腫瘤壞死因子(TNF-α)水平[42]。

2.4 其他

高鈉飲食可能會(huì)激活Th17細(xì)胞，促進(jìn)自身免疫性疾病炎癥的發(fā)生。有臨床研究指出限制鈉的飲食攝入可能會(huì)抑制SLE患者的炎癥反應(yīng)[43]。

糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)是治療SLE的重要藥物，但也可能導(dǎo)致兒童生長(zhǎng)障礙。GC抑制生長(zhǎng)的機(jī)制包括干擾內(nèi)源性生長(zhǎng)激素的分泌和影響骨形成等[44]。應(yīng)用生理替代劑量的GC也可能出現(xiàn)一定程度的生長(zhǎng)抑制，且隨劑量加大，可出現(xiàn)進(jìn)行性生長(zhǎng)抑制[45]。停藥后，兒童通常會(huì)出現(xiàn)一定程度的追趕生長(zhǎng)。有研究[46]指出，胡蘿卜素、脂肪酸C18∶2和維生素B6可防止SLE患者GC治療劑量的增加。

最新研究提示SLE和腸道菌群失調(diào)有關(guān)。有研究[47]證明SLE患者，特別是疾病活動(dòng)度高的患者，腸道菌群明顯失調(diào)。而共生疫苗接種和營(yíng)養(yǎng)干預(yù)可調(diào)節(jié)腸道菌群[48]，因此，營(yíng)養(yǎng)干預(yù)對(duì)SLE治療起重要輔助作用。

預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index，PNI)是利用外周血白蛋白水平和淋巴細(xì)胞總數(shù)計(jì)算的，是反映患者免疫營(yíng)養(yǎng)狀況的一項(xiàng)指標(biāo)。Ahn S S等[49]分析了271例SLE患者，活動(dòng)期患者的PNI低于非活動(dòng)期患者，而經(jīng)過(guò)治療從活動(dòng)期轉(zhuǎn)為非活動(dòng)期的患者，其PNI也隨之升高。營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)(nutritional risk index，NRI)也是評(píng)估多種疾病預(yù)后的有效篩查工具之一，María C-R等[50]研究的173例SLE患者中，活動(dòng)期患者的PNI和NRI明顯低于非活動(dòng)期患者。以上研究均提示PNI和NRI可能與SLE活動(dòng)度有關(guān)。

對(duì)SLE患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù)有利于延長(zhǎng)疾病緩解期，預(yù)防藥物不良反應(yīng)，促進(jìn)患者身心健康。Da Silva S G L等[51]將31例青少年女性SLE患者隨機(jī)分為營(yíng)養(yǎng)干預(yù)組和非干預(yù)組，干預(yù)組提供每月1次的營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)，隨訪9個(gè)月后發(fā)現(xiàn)干預(yù)組的總能量、碳水化合物、總脂肪、反式脂肪酸顯著減少，HDL-c功能改善，可能會(huì)降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。營(yíng)養(yǎng)干預(yù)可改變SLE患者的飲食習(xí)慣，防止體質(zhì)量和體脂的過(guò)度增加。一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧研究[52]指出SLE患者應(yīng)適當(dāng)鍛煉，避免久坐不動(dòng)。在SLE患者中，疲勞是最常提起的生理癥狀，多項(xiàng)研究指出有氧運(yùn)動(dòng)可有效減輕疲勞[53]。

綜上所述，SLE患者因?yàn)榧膊”旧硪蛩丶八幬锸褂靡缀喜⒏鞣N營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題，如飲食失衡、肥胖、脂代謝紊亂、高血糖、高血壓等，可能會(huì)進(jìn)一步加重疾病，增加預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)。越來(lái)越多的證據(jù)表明不同營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，盡管作用機(jī)制不同，均可能從不同方面對(duì)SLE治療起輔助作用。通過(guò)低卡路里或低糖飲食，適量蛋白質(zhì)及膳食纖維攝入，足量的維生素B6、B12、葉酸，補(bǔ)充ω-3脂肪酸及維生素C、維生素D、維生素E，限制膽固醇、鈉攝入，適度鍛煉及提供營(yíng)養(yǎng)干預(yù)等方式，有助于減輕SLE患者炎癥反應(yīng)，降低疾病活動(dòng)度及改善患者生活質(zhì)量。