王秀秀，宋燕青，曹譯丹，馬潔（吉林大學第一醫(yī)院藥學部，長春 130021）

嗜血細胞性淋巴組織增多癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），為免疫異常導致的過度炎癥反應狀態(tài)，主要表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、全血細胞減少以及骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)組織中出現(xiàn)噬血現(xiàn)象[1-2]。妊娠期合并HLH 在國外鮮有報道，由于妊娠期特殊性限制臨床用藥，如何控制炎癥同時達到樂觀結(jié)果成為臨床主要考驗。本文介紹臨床藥師對1 例妊娠期間發(fā)生皮氏羅爾斯頓菌血流感染繼發(fā)嗜血細胞性淋巴組織增多癥患者抗感染治療進行藥學監(jiān)護，為臨床合理用藥提供參考。

1 病例報告

1.1 病例

患者，女，29 歲，身高160 cm，體質(zhì)量54 kg。目前妊娠5月余，末次月經(jīng)2019年7月13日?；颊咭颉? 個月前出現(xiàn)皮疹，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高1月余，皮膚黃染5 d”于2019年12月21日入院。現(xiàn)病史：患者2 個月前無明顯誘因出現(xiàn)全身散在皮疹，伴瘙癢明顯，起先未在意，后皮疹進行性加重，于當?shù)蒯t(yī)院就診，給予乳膏（具體不詳）對癥止癢治療，1月余前皮疹消退明顯，行肝功能檢查提示轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，后患者間斷監(jiān)測肝功能，轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素水平進行性升高，5 d 前無明顯誘因出現(xiàn)皮膚、鞏膜黃染，患者家屬自述病程中有間斷發(fā)熱，體溫最高38℃，后自行口服蒲公英顆粒聯(lián)合物理降溫，體溫降至正常，具體發(fā)熱頻次描述不清，有咳嗽、咳痰癥狀，患者為進一步診療入本院肝膽胰內(nèi)科?；颊呒韧?、個人史、家族史無特殊。入院查體：體溫初次檢查36.5 ℃，1 h 后開始出現(xiàn)間斷發(fā)熱，最高可達39 ℃，呼吸18 次·min－1，脈搏85 次·min－1，血壓120/74 mmHg（1 mmHg ＝133.2 Pa）。皮膚、鞏膜黃染，無皮疹，咳嗽，少量痰，易咳出，雙肺可聞及濕啰音。輔助檢查：白細胞（WBC）11.23×109·L－1↑，中性粒細胞絕對值（NE#）8.30×109·L－1↑，血紅蛋白（HGB）115 g·L－1；血小板（PLT）269×109·L－1；降鈣素原（PCT）6.04 μg·L－1↑；超敏C 反應蛋白（CRP）15.00 mg·L－1↑；凝血常規(guī)：凝血酶原活動度（PTA）77%↓，纖維蛋白原（FBG）4.45 g·L－1↑；生化：尿素（BUN）1.00 mmol·L－1↓，肌酐（Cr）35.0 μmol·L－1↓，肝功能：門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）1002.5 U·L－1↑，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）1085.0 U·L－1↑，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GTP）82.8 U·L－1↑，膽堿酯酶（ChE）2904 U·L－1↓，白蛋白（ALB）31.3 g·L－1↓，總膽紅素（TB）194.4 μmol·L－1↑，直接膽紅素（DB）133.4 μmol·L－1↑；三酰甘油（TG）3.04 mmol·L－1↑；外科綜合、抗核抗體（ANA）檢查未見異常。入院診斷：① 肝損傷；② 肺炎；③ 中期妊娠；④ 低蛋白血癥。

1.2 主要診療過程與藥學監(jiān)護情況

患者12月21日入院，當日仍存在間斷發(fā)熱，有咳嗽、咳痰，體溫最高達39℃，考慮妊娠期原因，醫(yī)師暫未給予抗感染藥物，以物理降溫為主治療2 d，余給予保肝（丁二磺酸腺苷蛋氨酸1 g qd ivgtt，30 d、雙環(huán)醇 50 mg tid po，30 d）、利膽（熊去氧膽酸 250 mg tid po，30 d）及對癥支持治療。查體：雙肺呼吸音粗，可聞及雙肺散在濕性啰音。臨床醫(yī)師在患者入院后2 d 請臨床藥師會診，指導抗感染治療。臨床藥師會診后建議：患者妊娠期，特殊人群，目前PCT 極高，需警惕血流感染，建議應用美羅培南搶先治療。醫(yī)師接受臨床藥師建議，12月23日應用美羅培南1 g q8 h ivgtt 抗感染治療，留取血培養(yǎng)，加用美羅培南期間，患者仍存在頻繁發(fā)熱，體溫最高達39℃，12月23日查腹部彩超顯示脾長徑14.6 cm，厚徑4 cm，脾大。12月27日查胎兒胎心率大于160 次·min－1。12月30日PCT 10.04 μg·L－1↑，CRP 24.58 mg·L－1↑，WBC 1.74×109·L－1↓，NE# 0.55×109·L－1↓，HGB 87 g·L－1↓，AST 736.9 U·L－1↑，ALT 139.8 U·L－1↑，PLT 121×109·L－1↓。感染相關指標較前升高，血細胞減少，病情未得到有效控制，肝功能指標較前下降，但仍存在肝損傷，繼續(xù)保肝及對癥支持治療。2020年1月1日醫(yī)師詢問臨床藥師，可否將抗菌藥物調(diào)整為莫西沙星。臨床藥師考慮妊娠用藥安全性，建議繼續(xù)給予美羅培南抗感染治療并建議進行血高通量病原體檢測。1月3日，邀請血液科會診，血液科醫(yī)師考慮到患者持續(xù)發(fā)熱（最高39℃），脾大，外周血中兩系減少（WBC 1.74×109·L－1，HGB 87 g·L－1），高三酰甘油血癥（TG 3.04 mmol·L－1），結(jié) 合HLH-2004 診斷標準，考慮該患者感染誘發(fā)的噬血細胞綜合征可能性大。由于患者家屬不同意骨髓穿刺及骨髓培養(yǎng)，無法進一步診斷，經(jīng)肝膽胰內(nèi)科全科會診，加用糖皮質(zhì)激素（甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg q12 h ivgtt，4 d），同時給予重組人粒細胞刺激因子和免疫球蛋白治療10 d。綜合考慮疾病的特殊性以及激素類藥物的孕期用藥風險，家屬決定擇期回當?shù)蒯t(yī)院終止妊娠。加用糖皮質(zhì)激素后患者仍反復高熱，周身出現(xiàn)皮疹隨體溫升高明顯。1月5日，查WBC 0.72×109·L－1，PCT 1.60 μg·L－1，CRP 25.40 mg·L－1。1月6日，患者血高通量病原體檢測結(jié)果回報：皮氏羅爾斯頓菌（序列數(shù)35 800）。醫(yī)師提請血液科和臨床藥師會診。經(jīng)與家屬溝通后做骨髓穿刺檢查，結(jié)果顯示可見吞噬細胞3%，血液科醫(yī)師指出可明確診斷為感染繼發(fā)的噬血細胞綜合征。臨床藥師在充分循證后建議將美羅培南調(diào)整為頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉或哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉聯(lián)合左氧氟沙星抗感染治療?，F(xiàn)階段應以抗感染為主，建議暫停糖皮質(zhì)激素。醫(yī)師接受建議，停用糖皮質(zhì)激素，1月6日將美羅培南調(diào)整為頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉3 g q8 h ivgtt 聯(lián)合左氧氟沙星0.4 g qd ivgtt。調(diào)整治療方案后，患者發(fā)熱頻次明顯降低，但每日仍有一次發(fā)熱癥狀，最高38℃，物理降溫后可降至正常，鞏膜黃染減輕，感染指標下降，治療有效。1月8日復查PCT 0.30 μg·L－1。患者病情經(jīng)過積極抗感染及對癥治療后，無發(fā)熱、咳嗽、咳痰，1月14日復查WBC 10.80×109·L－1，NE# 6.63×109·L－1，AST 15.7 U·L－1，ALT 7.8 U·L－1，PCT ＜0.05 μg·L－1，CRP 4.00 mg·L－1，生化、凝血大致正常，于1月22日出院，于當?shù)蒯t(yī)院血液科繼續(xù)治療。

2 討論

2.1 特殊人群抗感染治療方案的制訂

在本案例中，患者為妊娠中期特殊人群，妊娠中期感染可導致胎兒出生缺陷，如畸形、低質(zhì)量兒等[3]?；颊呷朐簳r頻繁發(fā)熱，PCT 6.04 μg·L－1↑，遠高于正常范圍。PCT 水平可針對細菌感染進行早期診斷，對細菌性感染和非細菌性感染有鑒別價值，抗菌藥應用可通過監(jiān)測PCT 動態(tài)水平來指導[4]。PCT 超過2 μg·L－1時，膿毒癥、嚴重膿毒癥或膿毒癥休克的可能性非常大（超過90%），高水平的PCT 表明全身炎癥反應非常嚴重，死亡風險很高[5]。本例患者需要盡早使用抗菌藥物來控制病情[6]，但需考慮妊娠期遵循單一用藥原則，同時避免抗感染藥物對胎兒產(chǎn)生影響[7-8]。根據(jù)美國食品藥品管理局（FDA）妊娠安全性分級，美羅培南的級別為B 類，此類藥物毒性低，對胎兒無明顯影響，也無致畸作用。美羅培南是第二代碳青霉烯類抗菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌活性強等優(yōu)點[9]，《碳青霉烯類抗菌藥臨床應用專家共識》指出其目前主要用于治療各種重癥感染患者[10]。臨床藥師建議給予美羅培南1 g q8 h ivgtt，同時密切監(jiān)測檢驗指標。治療幾天后，患者病情未得到有效控制，醫(yī)師提出停用美羅培南，改用莫西沙星治療。莫西沙星屬第4 代人工合成喹諾酮類抗菌藥物，藥理學研究顯示，抗菌活性強，抗菌譜種類多，對革蘭氏陰性、陽性球菌及支原體、厭氧菌均有較強抗菌作用[11]，針對本例患者肺部感染，考慮有一定療效，但是莫西沙星妊娠用藥為C 類，在實驗動物中無致畸作用，但可見毒性作用，幼年動物中觀察到對軟骨的損害，人類中雖無資料，但其可透過胎盤屏障。考慮到莫西沙星對胎兒的可能影響，醫(yī)師采納臨床藥師建議，未更換為莫西沙星并且繼續(xù)當前抗感染治療方案。

2.2 針對皮氏羅爾斯頓菌的抗感染方案選擇

HLH 全世界年發(fā)病率為1/800 000，亞洲是成人病例高發(fā)地區(qū)。該病致死率很高，及時的診斷和治療尤為關鍵，但因為其臨床表現(xiàn)罕見和復雜，而且對該疾病了解尚不完全，發(fā)生診斷延誤或漏診概率高，導致其死亡率高。該疾病誘因不明，病情兇險，預后較差。HLH 分為原發(fā)性和繼發(fā)性，孕婦大多數(shù)為繼發(fā)性的HLH，若擺脫妊娠限制可積極用藥控制炎癥反應[12]。在本案例中，患者經(jīng)過應用美羅培南和激素治療后，病情仍未得到有效控制。

本案例中，患者血高通量病原體檢測（NGS）病原菌檢測結(jié)果為皮氏羅爾斯頓菌，序列數(shù)較高，病原菌可能性大[13-15]。皮氏羅爾斯頓菌是醫(yī)院感染的少見機會致病菌，國內(nèi)文獻少有報道。雖然毒性不高，但是可引起患者嚴重感染甚至死亡[16]。臨床藥師對該細菌的國內(nèi)外治療充分循證，發(fā)現(xiàn)皮氏羅爾斯頓菌對碳青霉烯類抗菌藥物耐藥性較高，而對頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉和喹諾酮類藥物敏感[17]。喹諾酮類藥物與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥聯(lián)用有相加作用[18]。因此，在患者決定終止妊娠后，臨床藥師建議兩者聯(lián)用針對皮氏羅爾斯頓菌抗感染治療。在喹諾酮類抗菌藥物選擇上，莫西沙星在國外的藥品上市后不良反應監(jiān)測中有暴發(fā)性肝炎并引起肝衰竭的報道。在我國，莫西沙星的說明書明確提及其禁用于嚴重肝損害患者[19]。左氧氟沙星主要經(jīng)腎臟排泄，約87%的給藥量自尿中以原形排出[20]。相對于莫西沙星，左氧氟沙星的藥動學特點更適用于肝功能不全患者，可以避免加重患者肝損傷情況。臨床藥師考慮到該患者入院時存在肝損傷，積極保肝治療后仍存在肝損傷，建議選擇左氧氟沙星協(xié)同抗感染治療。在本案例中，調(diào)整抗感染治療方案后，患者發(fā)熱明顯解除，感染指標恢復正常，抗感染治療有效。

經(jīng)過臨床藥師與醫(yī)師聯(lián)合制訂給藥方案，在對患者給予對癥支持、抗感染、糖皮質(zhì)激素等個體化用藥治療后，患者體溫、肝功能、血細胞值等HLH 相關指標均恢復正常。提示感染相關的繼發(fā)性HLH 需盡早給予抗感染治療并積極尋找病原菌，確保早診斷、及時管理從而保證樂觀的治療結(jié)果[1]。

3 結(jié)語

臨床藥師通過參與1 例妊娠期間發(fā)生皮氏羅爾斯頓菌血流感染繼發(fā)HLH 患者抗感染的治療過程，密切關注患者的病情變化，結(jié)合疾病特點，利用自身學科特長，從藥學專業(yè)的角度，協(xié)助醫(yī)師制訂合理的個體化給藥方案，預測藥物潛在的毒性，使患者達到最佳的治療效果。臨床藥師是臨床治療團隊中重要成員，與醫(yī)師發(fā)揮醫(yī)療團隊的協(xié)同作用，使患者獲得優(yōu)良的醫(yī)療服務也提高了醫(yī)院的整體醫(yī)療水平。