史玉玲

（上海市皮膚病醫(yī)院/同濟大學附屬皮膚病醫(yī)院，上海 200443）

銀屑病是一種免疫介導的慢性、復發(fā)性、炎癥性疾病[1]，其患病率在我國各地有一定差異。2008 年，在我國6 個省市進行的銀屑病流行病學調(diào)查，提示其患病率為0.47%[2]；2017 年，我國西南4 個省市的銀屑病流行病學調(diào)查，提示其患病率為0.5%[3]。針對銀屑病的治療方案甚多，目前臨床上處理不同類型及不同部位銀屑病的治療原則旨在有效控制疾病，包括多種治療方法的序貫治療、聯(lián)合治療及替換治療。但調(diào)查顯示，現(xiàn)有銀屑病治療方案的療效并不令人十分滿意，主要包括傳統(tǒng)的系統(tǒng)治療的患者不耐受、無效、失效或帶來較高的不良反應風險等，這些會導致疾病控制不佳或進一步加重，因此越來越多的臨床醫(yī)師和患者考慮使用生物制劑治療。

生物制劑是指可阻斷銀屑病炎癥中起關(guān)鍵作用的細胞因子或其受體而發(fā)揮治療作用的單克隆抗體或融合蛋白[4]。生物制劑（依那西普）于2004 年經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局 （food and drug administration,FDA）批準用于治療中、重度斑塊狀銀屑病，獲得了良好的療效，尤其是對中度、重度、難治及特殊類型銀屑病。近年來，銀屑病的生物治療取得了較大進展，一系列針對特異性靶點的生物制劑及小分子藥物相繼被研發(fā)。FDA 已先后批準了近10 種生物制劑及小分子藥物用于治療銀屑病。值得注意的是，臨床應用生物制劑的時間尚短，其長期療效及安全性仍有待進一步觀察。

我國生物制劑的臨床應用率逐年升高，但基于目前國內(nèi)人群結(jié)核病和乙型肝炎患病率較高的現(xiàn)實，關(guān)于特殊人群如何合理、有效、安全地使用生物制劑始終是臨床醫(yī)師極為關(guān)注的問題。2020 年英國皮膚科醫(yī)師協(xié)會 （British Association of Dermatologists，BAD）制訂、頒布了銀屑病生物制劑治療指南[5]（以下簡稱2020 版指南）。相較于2017 版指南，2020 版指南在生物制劑涵蓋種類和用法、用量以及在特殊人群中的應用方面作出了更新及更為細化的分析和推薦，為皮膚科醫(yī)師在臨床中應用生物制劑提供了參考。

2020版指南框架及更新意義

2020 版指南整體涉及的內(nèi)容范圍與2017 版指南相同，主要涵蓋截止2020 年英國獲批的常見生物制劑種類、應用原則和方法（包括臨床適應證、用法及用量和劑量調(diào)整、療效衰減原因和對策、特殊人群的應用及禁忌證）等方面的介紹。較2017 版指南，該指南在生物制劑種類方面根據(jù)上市情況作出了相應更新，并就具體用法、用量進行了說明；同時，2020 版指南重新定義了成人中度、重度斑塊狀銀屑病合并關(guān)節(jié)癥狀的患者采用生物制劑治療的一線用藥，新增了特殊人群中的哺乳期人群用藥原則，擴充了腫瘤患者在應用生物制劑前的評估要點，調(diào)整了使用生物制劑患者允許接種活疫苗的時間范圍，更具體化了中、高風險手術(shù)患者使用生物制劑的時間間隔，并對生物制劑在特殊人群中的合理應用方面進行了更為細化的分析和推薦。值得注意的是，不同國家和地區(qū)批準同一生物制劑的適應證是不同的。因此，及時更新指南，既能使臨床醫(yī)師盡早獲取生物制劑新適應證的相關(guān)信息，又有助于臨床更好地為難治及特殊類型銀屑病患者、銀屑病特殊人群進行有效治療。

2020版指南涉及的生物制劑種類

2020 版指南主要涵蓋英國已上市或即將上市的生物制劑，具體如下。①腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α,TNF-α） 抑制劑，包括依那西普（etanercept）、英夫利西單抗（infliximab）、阿達木單抗（adalimumab）、賽妥珠單抗（certolizumab pegol）；②白細胞介素（interleukin，IL）-12/23（IL-12/23p40）抑制劑，包括烏司奴單抗（ustekinumab）；③IL-23（IL-23p19） 抑制劑，包括古塞奇尤單抗（guselkumab）、瑞莎珠單抗 （risankizumab）、替拉珠單抗（tildrakizumab）；④IL-17A 抑制劑，包括司庫奇尤單抗（secukinumab）、依奇珠單抗（ixekizumab）；⑤IL-17RA 抑制劑，如布羅達單抗（brodalumab）等。相較于2017 版指南，2020 版指南新增了賽妥珠單抗、古塞奇尤單抗、瑞莎珠單抗、替拉珠單抗、依奇珠單抗及布羅達單抗。國內(nèi)外報道提示，生物制劑在中度、重度斑塊狀銀屑病治療中療效突出，在其他重型銀屑病中也有不少療效顯著的報道。不同國家和地區(qū)對生物制劑適應證的審批不是完全相同的，以上提及的生物制劑已在斑塊狀銀屑病治療中被廣泛使用，但對于臨床較為難治的銀屑病類型，例如膿皰性銀屑病，其僅在部分國家或地區(qū)作為適應證獲批。

生物制劑的適應證和常見問題處理對策

一、適應證

與2017 版指南相似，2020 版指南建議臨床醫(yī)師在治療前應權(quán)衡治療的利弊，與患者進行充分溝通并取得其知情同意，同時指南更為細化了臨床系統(tǒng)性治療失效的定義，并重新推薦了成人中度、重度斑塊狀銀屑病合并關(guān)節(jié)癥狀的患者采用生物治療的一線用藥。

1.適用患者：生物治療的臨床適應證主要針對中度、重度斑塊狀銀屑病以及難治和特殊類型銀屑病患者，主要包括銀屑病皮損面積和嚴重程度指數(shù)（psoriasis area and severity index，PASI）≥10 分 或體表面積（body surface area，BSA）受累>10%（無法進行PASI 評分時），同時皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（dermatology life quality index，DLQI）>10 分的患者。特殊情況下，嚴重影響身心健康的特殊部位（如外生殖器及肢端暴露部位）銀屑病，雖未達到上述標準時也可適用。除符合以上述情況外，還需同時符合下列至少1 條。①中度、重度斑塊狀銀屑病在采用標準系統(tǒng)治療后，無效、失效（迅速復發(fā)定義為在完成任何規(guī)范化治療后3 個月內(nèi)疾病嚴重程度較基線進展>50%[6-7]）、無法耐受標準系統(tǒng)治療或標準系統(tǒng)治療帶來較高的不良反應風險時，可以考慮進行生物治療；②關(guān)節(jié)癥狀明確的關(guān)節(jié)病性銀屑病，經(jīng)抗風濕藥物治療不能有效緩解或累及脊柱、骶髂關(guān)節(jié)者，可積極考慮生物治療；③患有合并癥而無法使用標準系統(tǒng)治療者；④病情危及生命者[8]。

2.藥物選擇：2020 版指南建議，IL-17 抑制劑或TNF-α 抑制劑可作為成人中度、重度斑塊狀銀屑病合并關(guān)節(jié)癥狀患者生物治療的一線用藥，但目前布羅達單抗在英國尚未被批準用于關(guān)節(jié)病性銀屑病；對于需要考慮體重因素的患者，可首選英夫利昔單抗治療。

就我國目前已上市的生物制劑而言，依那西普和英夫利西單抗在我國獲批用于成人中度、重度斑塊狀銀屑病及關(guān)節(jié)病性銀屑?。话⑦_木單抗、烏司奴單抗和司庫奇尤單抗則獲批用于成人中度、重度斑塊狀銀屑病。與2020 版指南觀點相同，我國臨床上對銀屑病合并有關(guān)節(jié)癥狀的患者，首選TNF-α 抑制劑治療；對于妊娠或計劃妊娠的中度、重度銀屑病患者，權(quán)衡利弊后可考慮使用TNF-α 抑制劑；銀屑病合并心功能受限的患者則應避免使用TNF-α抑制劑；銀屑病合并炎性腸病的患者應避免使用IL-17 抑制劑等。與美國和歐洲獲批用于兒童患者的生物制劑種類不同，阿達木單抗是我國首個且唯一獲批用于4 歲及以上的兒童中度、重度銀屑病患者的生物制劑，故臨床推薦其為兒童患者的一線用藥。盡管我國目前上市的生物制劑及其獲批的臨床適應證尚有限，但對于難治及特殊類型銀屑病、銀屑病特殊人群超適應證應用生物制劑的個案報道屢見不鮮，故臨床醫(yī)師需根據(jù)患者的具體病情酌情選用合適的生物制劑。

二、常見的臨床問題及處理對策

1.療效衰減：與2017 版指南相同，2020 版指南提到臨床應用的生物制劑在治療過程中均存在不同程度的療效衰減現(xiàn)象，其發(fā)生原因和機制包括產(chǎn)生抗藥抗體（anti-drug antibody，ADA）、給藥劑量不足（例如肥胖患者）、患者對生物制劑的敏感性降低等。

針對生物制劑的療效衰減，可采取以下應對措施。①聯(lián)合應用免疫抑制劑以降低ADA 的產(chǎn)生,可首選聯(lián)用氨甲蝶呤；亦可聯(lián)用外用藥物、紫外線光療等。但目前對于不同生物制劑聯(lián)合使用的安全性和有效性仍未證實，理論上更容易帶來嚴重感染或惡性腫瘤的風險，因此不推薦作為常規(guī)選擇。②增加生物制劑的劑量或縮短用藥間隔。③換用其他生物制劑，包括靶向分子相同或不同的生物制劑；生物制劑相互轉(zhuǎn)換時，應以治療目標為原則，對于ΔPASI<50%或ΔDLQI<4 分的患者，則需及時調(diào)整治療方案。在使用新的生物制劑治療前，為安全起見，一般建議需1 個月的藥物洗脫期。④生物制劑與傳統(tǒng)治療相互轉(zhuǎn)換。大多數(shù)情況下，傳統(tǒng)治療由于療效欠佳或不耐受可直接轉(zhuǎn)換為生物制劑；對于使用全身免疫抑制治療（氨甲蝶呤除外）者，建議洗脫1 個月后行生物制劑治療。對于病情需要而無法停用標準系統(tǒng)治療的患者，當生物制劑療效達到最小臨床應答量時，建議盡可能停止標準系統(tǒng)治療，若停藥出現(xiàn)病情加重，則治療轉(zhuǎn)換階段也可聯(lián)合應用標準系統(tǒng)治療。

2.應用方法與劑量調(diào)整：相較于2017 版指南，2020 版指南根據(jù)英國當年上市情況，在生物制劑種類及具體用法、用量方面作了新增。2020 版指南中常見生物制劑維持治療階段用藥及療效欠佳時調(diào)整劑量的具體方法（適用范圍為英國銀屑病人群）見表1。

3.特殊人群的應用及相關(guān)禁忌證：由于生物制劑的不斷更新，相較于2017 版指南，2020 版指南針對特殊人群應用方面更為詳細地介紹了新上市生物制劑的適用原則、流程、注意事項及臨床禁忌等，其中包括妊娠期和哺乳期患者、兒童患者、惡性腫瘤患者、各類感染患者（包括細菌、病毒、結(jié)核感染等）及疫苗接種患者的用藥。

（1）妊娠及哺乳期患者：相較于2017 版指南，2020 版指南新增了哺乳期婦女的生物制劑選擇及使用注意事項，并提出了賽妥珠單抗可作為妊娠期的一線用藥。2020 版指南指出，在妊娠期及計劃妊娠的人群選用生物制劑治療時，需要著重評估以下幾點。①評估選用的生物制劑對疾病進展程度的影響；②既往懷孕過程中，銀屑病的嚴重程度及胎兒情況；③若不使用生物制劑對銀屑病病情及預后的影響；④若不選用生物制劑對患者心理、生理和社交活動等的影響；⑤銀屑病病情加重時，除生物制劑外的替代治療策略。對于計劃妊娠的備孕期女性或是處于妊娠期的女性而言，疾病進展處于中度、重度時，應以維持母體健康為首要原則，在患者充分知情同意下，可考慮使用生物制劑。至今，在動物實驗或接受生物治療的患者后代中很少有生殖毒性、致畸、早產(chǎn)或死胎等的報告。妊娠期及計劃妊娠的人群使用TNF-α 抑制劑，一般被認為是安全的，但不排除少數(shù)情況下會增加感染的風險[9]。賽妥珠單抗的胎盤通過率相對較小，孕婦使用更為安全，可考慮作為一線用藥[10]，特別是在妊娠中晚期，根據(jù)病情需行全身系統(tǒng)治療時，可將賽妥珠單抗或環(huán)孢素A 作為一線治療用藥。因部分生物制劑胎盤通過率較大，故可考慮在妊娠中晚期根據(jù)疾病進展情況暫時停用生物治療，以降低對胎兒的潛在風險。鑒于生物制劑通過乳汁分泌的風險尚不完全明確，對于哺乳期女性患者，醫(yī)師應當與患者溝通并權(quán)衡利弊后選擇應用。

（2）兒童患者：2020 版指南建議，4 歲及以上的中度、重度斑塊狀銀屑病患兒可選用阿達木單抗；6 歲及以上患兒選用依那西普；12 歲及以上患兒選用烏司奴單抗。當兒童患者的療效不佳時，應及時咨詢兒童皮膚科專家，選用合適的生物制劑及最優(yōu)劑量。

（3）腫瘤患者：相較于2017 版指南，2020 版指南擴充了腫瘤患者使用生物制劑前需要評估的要點。目前尚無明確的證據(jù)表明，銀屑病患者使用生物制劑可增加其發(fā)生惡性腫瘤的風險，但考慮到生物制劑有導致腫瘤進展的潛在可能，因此應當在權(quán)衡病情利弊的基礎(chǔ)上謹慎使用。2020 版指南提出，對惡性腫瘤已行根治手術(shù)5 年以上、目前明確無復發(fā)和轉(zhuǎn)移的患者，在全面評估病情后可謹慎使用生物制劑。對生物制劑聯(lián)合長期光療或既往使用A 波段紫外線（ultraviolet A，UVA）或PUVA[補骨脂素（psoralen）+UVA]治療超過200 次的患者，需嚴密監(jiān)測皮膚癌的發(fā)生；當生物制劑聯(lián)合其他免疫抑制劑治療時，需密切監(jiān)測、評估患者腫瘤發(fā)生及復發(fā)的情況。以上提及的腫瘤患者，同時需要考慮若不使用生物制劑對銀屑病病情進展程度的影響，對患者心理、生理及社交的影響；所選取的治療方案對腫瘤進展或復發(fā)的影響；以及除生物制劑外的相關(guān)替代治療策略等。中國銀屑病生物治療專家共識（2019） 認為，對于合并有淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的患者，不建議使用生物制劑治療[11]。

表1 2020 版指南涵蓋的常見生物制劑種類、維持治療階段具體用法及療效欠佳時的劑量調(diào)整（適用范圍為英國銀屑病人群）

（4）感染患者：2020 版指南認為，生物制劑禁用于已知的活動性感染患者；對潛在感染患者及發(fā)生嚴重細菌、機會性感染的患者，應立即停用生物制劑。

①病毒感染：使用生物制劑前，應明確乙型肝炎病毒 （hepatitis B virus，HBV）、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）的感染狀態(tài)和肝功能，對于肝炎病毒攜帶者，還應檢查外周血病毒攜帶水平。急性病毒性肝炎患者禁用生物制劑；對于臨床無法解釋的轉(zhuǎn)氨酶升高患者，應及時行病毒性肝炎相關(guān)檢測。肝炎非活動期患者使用生物制劑的同時，每年需復測相關(guān)指標，對于異常指標需咨詢?？漆t(yī)師，以進一步判斷是否繼續(xù)接受生物制劑治療。

在我國則有更為細化的相關(guān)指標評估值，筆者總結(jié)具體如下。a.當患者的HBV 抗原及抗體檢測全為陰性，可接受生物治療。b.當患者僅有乙型肝炎核心抗體（hepatitis B core antibody，HBcAb）陽性或伴乙型肝炎表面抗體 （hepatitis B surface antibody，HBsAb）陽性，應進一步檢測HBV DNA，若結(jié)果為陰性則可接受生物制劑治療，結(jié)果為陽性，需按慢性HBV 感染處理，慎用生物治療。c.當患者為HbsAg 陽性，無論其他指標是否為陽性，均需結(jié)合乙型肝炎e 抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）或乙型肝炎e 抗體（hepatitis B e antibody，HBeAb）以及HBV DNA 檢測結(jié)果分析。如其伴有HBeAg 陽性和（或）HBV 高度復制（＞105拷貝/mL）者，不宜使用生物制劑；如其為HBV 輕度復制（＜104拷貝/mL），伴肝功能異常[谷丙轉(zhuǎn)氨酶和（或）谷草轉(zhuǎn)氨酶水平升高超過正常上限≥2 倍]者，也不宜使用生物制劑；如其HBV 無復制且肝功能正常，應咨詢感染科醫(yī)師，綜合考慮風險及獲益后，可酌情使用生物制劑，必要時聯(lián)合抗HBV 治療。所有接受治療的乙型肝炎患者或乙型肝炎病毒攜帶者，在治療過程中每1～3 個月應監(jiān)測肝功能、血清HBV 抗原和抗體及HBV DNA 水平[12-14]。

對于人類免疫缺陷病毒 （human immunodeficiency virus，HIV）感染的患者，應先抑制HIV 病毒載量后慎用生物制劑[15]。在使用生物制劑前，對于未曾患水痘的患者或未注射疫苗的患者，應考慮先接種水痘-帶狀皰疹疫苗[16]。

②結(jié)核感染：活動性結(jié)核病患者禁用生物制劑；對潛伏結(jié)核病和非活動性結(jié)核病患者，應慎用生物制劑，如必需使用，則應在治療前先給予預防性抗結(jié)核治療。各個國家制訂的預防性抗結(jié)核治療方案不盡一致，我國依據(jù)新近的世界衛(wèi)生組織結(jié)核病治療指南[17]，提出了以下方案供參考。方案一為異煙肼聯(lián)合利福平治療，成人的異煙肼應用劑量為5 mg/（kg·d），兒童為10 mg/（kg·d），最大劑量≤300 mg/d（成人兼兒童）；成人的利福平應用劑量為10 mg/（kg·d），兒童為5 mg/（kg·d），最大劑量≤600 mg/d（成人兼兒童），連續(xù)治療3 個月。方案二為異煙肼單藥治療，劑量同上，連續(xù)治療6 個月。方案三為利福平單藥治療，劑量同上，連續(xù)治療3 個月。

2020 版指南認為，患者在接受預防性抗結(jié)核治療至少8 周后，可開始使用生物制劑。盡管用藥前篩查及預防性抗結(jié)核治療能夠降低潛伏性結(jié)核活化的風險，但在使用生物制劑的過程中，發(fā)生結(jié)核感染的可能性仍然存在，因此應嚴密監(jiān)測患者是否出現(xiàn)活動性結(jié)核的癥狀和體征以及相關(guān)輔助檢查指標，包括胸部X 線、CT、結(jié)核菌素試驗或結(jié)核感染T 細胞斑點試驗等。對于使用TNF-α 抑制劑的結(jié)核病患者及具有高危因素的人群，建議適當增加隨訪頻率，并告知在使用生物制劑治療期間或治療以后，若出現(xiàn)結(jié)核病癥狀（如持續(xù)性咳嗽、體重減輕和低熱），應尋求醫(yī)學指導[18-19]。

（5） 疫苗接種患者：出于安全考慮，相較于2017 版指南，2020 版指南對使用生物制劑停藥后患者允許接種活疫苗的時間間隔進行了調(diào)整，建議延長至12 個月。該指南認為，對正在接受生物制劑治療的患者，可以接種滅活疫苗或重組疫苗，但不能接種活疫苗。如需接種活疫苗，接種時間最好在停用生物制劑治療后的6～12 個月。同時，接種活疫苗4 周后方可行生物制劑治療[20]。接種帶狀皰疹活疫苗則需要停藥12 個月[20]。對使用過生物治療或母親妊娠16 周后接受過生物治療的嬰兒，至少6 個月內(nèi)應避免接種活疫苗。

三、其他禁忌證及注意事項

較2017 版指南，2020 版指南更細化了中、高風險手術(shù)患者使用生物制劑的具體時間間隔。同時指出，除外以上介紹的婦兒、腫瘤、感染、疫苗接種等特殊人群應用中的相應禁忌情況，生物制劑治療還存在其他禁忌證，主要包括以下幾項。①既往或目前患有嚴重血液系統(tǒng)疾病者[21]（如全血細胞減少癥、再生障礙性貧血）；②有脫髓鞘疾病家族史或出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀者[21]；③心功能分級為Ⅲ級或Ⅳ級的充血性心力衰竭患者，禁止使用TNF-α 抑制劑；心功能為Ⅰ或Ⅱ級的充血性心力衰竭患者，應用生物制劑前應權(quán)衡利益和風險，治療過程中需密切觀察[22]，在心力衰竭病情加重時，應立即停用相關(guān)生物制劑；④擬應用IL-17A 抑制劑（包括司庫奇尤單抗、依奇珠單抗及布羅達單抗）者，應排除有無炎性腸病等情況[23]；⑤理論上，生物制劑有可能影響傷口愈合及增加感染的風險，對需行中、高風險手術(shù)的患者，應先停用生物制劑后3～5 個半減期后再行擇期手術(shù)[24]，而對需行低風險手術(shù)的患者，生物制劑的使用則不受影響。

小 結(jié)

2020 版指南在如何合理、有效、安全使用生物制劑等方面為皮膚科醫(yī)師作出了臨床指導。該指南進一步新增了生物制劑種類及其用法、用量，結(jié)合臨床重新定義了成人中度、重度斑塊狀銀屑病合并關(guān)節(jié)癥狀患者采用生物制劑治療的一線用藥、擴充了特殊人群適用范圍、細化了用藥前評估要點，充分涵蓋了其他用藥過程中的安全性因素，尤其詳細介紹了英國特殊人群應用的注意事項等，并對相關(guān)臨床經(jīng)驗進行了總結(jié)，為豐富當今生物制劑治療的新進展提出了參考意見。由此可見，生物制劑對特殊人群用藥而言，始終是世界各國臨床醫(yī)師極為關(guān)注的話題。相較英國，中國獲批用于兒童中度、重度斑塊狀銀屑病患者的生物制劑種類顯得單一，而未來我國獲批應用于兒童患者的生物制劑必將越來越多。就合理、安全用藥方面，2020 版指南為我國人群提供了很好的經(jīng)驗分享。同樣，對于妊娠及計劃妊娠的中度、重度銀屑病患者，賽妥珠單抗在英國該類人群中的應用已相對成熟，其有效性和安全性均較為良好，該指南也為該藥將來在我國獲批后的臨床應用帶來可靠的指導意見。

隨著人類社會的不斷發(fā)展和醫(yī)學科學的進步，生物制劑治療正不斷更新，有望將來更好地被應用于治療銀屑病等免疫介導的炎癥性皮膚病。