●金永泉

四聯(lián)療法副作用大、依從性差、耐藥率高、根除率下滑

在根除幽門螺桿菌方面，目前全球多個指南以及我國的專家共識，都推薦含鉍劑的四聯(lián)療法（兩種抗生素+鉍劑+質(zhì)子泵抑制劑）為成年感染者的一線治療方案。

但是，由于四聯(lián)療法的藥物種類多、服用方法較復(fù)雜、副反應(yīng)也較多，影響了患者治療的依從性；加上會產(chǎn)生抗生素耐藥等原因，四聯(lián)療法的幽門螺桿菌根除率從原來的80%～95%，下滑到目前的60%～80%左右。當務(wù)之急，是尋找新的治療方案。

新方案：二聯(lián)療法根除率＞90%

最近，國際權(quán)威雜志《幽門螺桿菌》發(fā)表了一項研究，采用阿莫西林+質(zhì)子泵抑制劑（PPI）的二聯(lián)療法，其根治幽門螺桿菌的效果，優(yōu)于傳統(tǒng)的三聯(lián)療法及含鉍劑的四聯(lián)療法。

這項研究納入了12 項隨機對照研究（2249 名患者），與當前主流臨床指南推薦的各種傳統(tǒng)療法比較，抑酸劑聯(lián)合阿莫西林的二聯(lián)療法，不管是用于初始治療還是用于補救治療，均可獲得較好的療效，根除率達到90.1%，而且不良反應(yīng)發(fā)生率低（二聯(lián)療法為12.9%，傳統(tǒng)方案為28%）；由于不良反應(yīng)發(fā)生率低，也有更好的治療依從性；只有2 種藥物，療程也是14天，治療成本也大大降低。

我國醫(yī)學家也有相似研究，2019年3月，陸軍特色醫(yī)學中心蘭春慧團隊，研究了優(yōu)化二聯(lián)療法根除幽門螺桿菌組方，首次證明其與鉍劑四聯(lián)療法相當，相關(guān)成果發(fā)表在《美國胃腸病雜志》上。

蘭春慧團隊以232 名幽門螺桿菌臨床患者為研究對象，進行隨機對照試驗。試驗組為優(yōu)化二聯(lián)療法，即艾司奧美拉唑鈉腸溶片和阿莫西林2 種藥物；對照組為鉍劑四聯(lián)療法，即艾司奧美拉唑鈉腸溶片、枸櫞酸鉍鉀、阿莫西林、克拉霉素4 種藥物。結(jié)果表明，兩組的根除率沒有顯著差異，優(yōu)化二聯(lián)療法在幽門螺桿菌初治患者中的療效等同于鉍劑四聯(lián)療法，且副反應(yīng)更小，成本更低。

該臨床研究也證實，優(yōu)化的二聯(lián)療法不受人體CYP2C19 基因多態(tài)性和抗生素耐藥的影響，因此，對于克拉霉素、甲硝唑及左氧氟沙星高耐藥地區(qū)尤其適合，可推薦優(yōu)化二聯(lián)方案用于一線經(jīng)驗性治療。

對于老年/合并基礎(chǔ)疾病患者，二聯(lián)療法同樣有效安全

北京大學第一醫(yī)院的成虹教授于2020年5月在《幽門螺桿菌》雜志上發(fā)表了一項研究稱，二聯(lián)方案對于老年/合并基礎(chǔ)疾病患者，同樣安全有效，依從性好、副反應(yīng)少。

該研究中的老年患者平均年齡69 歲，常見合并基礎(chǔ)疾病包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、慢性肝腎疾病、腫瘤等，所有患者幽門螺桿菌的根除率91%；不良反應(yīng)發(fā)生率11%，主要表現(xiàn)為皮疹、腹痛、腹瀉，不良反應(yīng)癥狀輕微，均可自行緩解，其中多數(shù)患者完成了療程并獲得根除成功。治療失敗患者主要合并的基礎(chǔ)疾病有：糖尿病、自身免疫病、腎臟病。

什么是高劑量二聯(lián)療法

阿莫西林+PPI 療法的主要給藥思路是：加大劑量和給藥頻次，所以定義為“高劑量二聯(lián)療法”。

所謂高劑量二聯(lián)療法，第一是大劑量質(zhì)子泵抑制劑，它的目標在于維持胃內(nèi)pH≥6；第二是大劑量阿莫西林，即阿莫西林3 克/日；第三是阿莫西林或PPI每日給藥3～4次；第四是阿莫西林與PPI同時給藥14天。

提高質(zhì)子泵抑制劑的使用劑量和頻次，主要是為了提高胃內(nèi)的pH 值至6～8，使幽門螺桿菌處于生長活躍期，這時候使用抗生素更易殺菌。

絕大多數(shù)幽門螺桿菌存在于人體胃黏膜的黏液層中，嚴格來說它處于體外并未進入黏膜組織及細胞內(nèi)。此外，在任何時間下，相當大比例的幽門螺桿菌處于不復(fù)制狀態(tài)或復(fù)制非常緩慢。對于需要依靠微生物復(fù)制機制殺死病菌的抗生素（如阿莫西林）來說是一個挑戰(zhàn)。這是因為阿莫西林僅在pH 值升高到6～8，幽門螺桿菌進入分裂增殖時才能產(chǎn)生殺菌作用。因此，提高胃內(nèi)的pH值，與阿莫西林存在協(xié)同作用。阿莫西林是呈時間依賴的抗生素，日劑量可多次給予，甚至可以做到3 次/日或4次/日。

這就需要選擇高效的質(zhì)子泵抑制劑，以長期維持胃內(nèi)pH≥6。一般來說臨床上建議選用受CYP2C19 基因多態(tài)性影響較小的第二代質(zhì)子泵抑制劑，如艾司奧美拉唑40 毫克2次/日或20毫克4次/日，雷貝拉唑20毫克2次/日或10毫克4次/日。

其次，新型的鉀離子競爭性酸阻滯劑（伏諾拉生）具有首劑即達到全效抑酸的特點，即服用一次就可達到充分抑酸的水平（胃內(nèi)pH≥6），以及維持胃內(nèi)pH≥6 時間更長等優(yōu)勢，可能是高劑量二聯(lián)療法的一個好選擇。

對于抗生素來說，首選阿莫西林。首先，阿莫西林具有良好的殺菌作用，根除幽門螺桿菌的效果非常好；第二，阿莫西林的耐藥率很低，且曾經(jīng)使用過阿莫西林的患者，再次進行耐藥率檢測，它的耐藥率仍是較低的；第三，阿莫西林的不良反應(yīng)較小，盡管使用了大劑量的阿莫西林，其不良反應(yīng)仍是較小的。

根據(jù)阿莫西林能夠被迅速吸收入血漿，在6～8 小時后排泄，起效較快的藥代動力學特征，臨床上的高劑量二聯(lián)療法，一般使用阿莫西林1.0克3 次/日或0.75 克4 次/日，療程為14天。

由于幽門螺桿菌沒有β-內(nèi)酰胺酶，因此無需使用阿莫西林克拉維酸鉀（以免引起肝損），僅使用單純的阿莫西林即可。

高劑量二聯(lián)療法的有效性、安全性及依從性

一項來自上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院的研究，采用艾司奧美拉唑40 毫克2 次/日和阿莫西林1.0克3 次/日治療14 天的方案。結(jié)果顯示，高劑量二聯(lián)療法不良事件發(fā)生率較低，為7.5%，主要是消化不良、腹瀉和皮疹；根除率達96.1%；依從性98.75%。

另一項來自重慶第三軍醫(yī)大學的研究，采用艾司奧美拉唑20毫克4次/日和阿莫西林0.75克4次/日治療14 天的方案。結(jié)果顯示，高劑量二聯(lián)療法不良事件發(fā)生率為6.3%，主要是消化不良、腹瀉和皮疹；根除率達91.%；依從性96.6%。

對高劑量二聯(lián)療法根除幽門螺桿菌的評價

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化內(nèi)科梁曉教授在《第二屆上海陸家嘴國際消化內(nèi)鏡高峰論壇》上指出，高劑量二聯(lián)療法根除幽門螺桿菌的優(yōu)勢在于不良反應(yīng)??；藥物品種少，患者依從性好；阿莫西林耐藥率低，成功率較高。

當然，高劑量二聯(lián)療法仍有受限之處：此療法只有青霉素不過敏的患者能夠使用；不管是質(zhì)子泵抑制劑還是阿莫西林，高劑量二聯(lián)療法的用量超過當前指南的推薦，因此在臨床工作當中，推薦患者使用二聯(lián)治療時，應(yīng)做好充分溝通；不管是一線治療還是二線治療，高劑量二聯(lián)療法的療效和安全性仍需要更多臨床試驗來證實。