王玉榮 許晨 董其娟

（河南省鄭州人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 鄭州450003）

人口老齡化及生活水平的提升，使得近年來(lái)肥胖、糖尿病等發(fā)病率明顯上升，流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，糖尿病發(fā)病人群表現(xiàn)出明顯年輕化趨勢(shì)[1]。糖尿病是臨床上較為嚴(yán)重的慢性病，若未能予以及時(shí)有效的治療可能會(huì)對(duì)患者器官功能產(chǎn)生影響，導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病等并發(fā)癥，甚至可能導(dǎo)致死亡。因此需及時(shí)有效地控制血糖，選擇安全有效的降糖藥物是關(guān)鍵。目前臨床上較為常用的藥物為二甲雙胍等，但單藥治療效果有限。本研究通過(guò)完全隨機(jī)試驗(yàn)，探討磷酸西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2 型糖尿病的效果，并分析聯(lián)合給藥對(duì)血糖水平的影響，為臨床工作提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年6 月～2019 年6 月就診的2 型糖尿病患者150 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)臨床檢查確診為2 型糖尿病，符合WHO 診斷標(biāo)準(zhǔn)及《中國(guó)2 型糖尿病防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心、肝、腎等重要臟器疾病者，合并有藥物過(guò)敏史者，合并精神疾病或糖尿病并發(fā)癥、腫瘤疾病者，無(wú)法配合研究、因個(gè)人原因中途脫落研究者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將150 例入選對(duì)象分為對(duì)照組和聯(lián)合組，各75 例。其中對(duì)照組男39 例，女36 例；年齡46～78 歲，平均年齡（62.85±5.01）歲；病程 9 個(gè)月～5 年，平均病程（32.57±4.39）個(gè)月。聯(lián)合組男 41例，女34 例；年齡47～79 歲，平均年齡（63.36±6.27）歲；病程 9 個(gè)月 ～6 年，平均病程（33.86±5.10）個(gè)月。兩組基本資料對(duì)比無(wú)明顯差異，P＞0.05，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均予以飲食指導(dǎo)、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)等糖尿病常規(guī)管理。對(duì)照組予以鹽酸二甲雙胍片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370）單藥治療，初始服用劑量為0.5 g/次，2 次/d，隨后根據(jù)患者病情酌情增加，最大服藥量不超過(guò)每天2 g。聯(lián)合組在此基礎(chǔ)上加用磷酸西格列汀片（國(guó)藥準(zhǔn)字J20140095）治療，口服100 mg/次，每日1 次。連續(xù)治療1 個(gè)月后評(píng)估療效。

1.3 觀察指標(biāo) 分別在清晨空腹、餐后2 h 測(cè)量?jī)山M的空腹血糖（FBG）、餐后 2 h 血糖（2 h PG），測(cè)量糖化血紅蛋白（HbAlc）水平；測(cè)量并記錄治療前后兩組血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）水平；統(tǒng)計(jì)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率，包括惡心嘔吐、低血糖、頭痛等；1 年隨訪，統(tǒng)計(jì)2 型糖尿病并發(fā)癥發(fā)生情況，并發(fā)癥包括視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、認(rèn)知損傷等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS14.0 進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血糖水平對(duì)比 治療后，與對(duì)照組相比，聯(lián)合組PBG、2 h PG 以及HbAlc 水平均更低，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。見(jiàn)表1。

表1 兩組血糖水平對(duì)比（）

表1 兩組血糖水平對(duì)比（）

組別 n FBG（mmol/L） 2 h PG（mmol/L） HbAlc（%）對(duì)照組聯(lián)合組75 75 tP 7.18±1.72 5.32±0.56 6.36＜0.05 16.38±4.09 9.26±2.64 9.95＜0.05 9.23±1.64 5.92±1.20 11.74＜0.05

2.2 兩組治療前后細(xì)胞因子水平對(duì)比 治療前兩組 VEGF、HIF-1α 水平對(duì)比無(wú)明顯差異，P＞0.05；治療后聯(lián)合組VEGF、HIF-1α 水平均較對(duì)照組更低，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。見(jiàn)表2。

表 2 兩組治療前后 VEGF、HIF-1α 水平對(duì)比（pg/ml，）

表 2 兩組治療前后 VEGF、HIF-1α 水平對(duì)比（pg/ml，）

HIF-1α治療前 治療后對(duì)照組聯(lián)合組組別 n VEGF治療前 治療后75 75 tP 421.57±89.04 422.18±92.64 0.83＞0.05 306.48±17.64 190.36±14.63 13.26＜0.05 37.28±3.02 36.92±4.63 0.27＞0.05 28.01±4.25 17.32±3.65 8.65＜0.05

2.3 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況對(duì)比 隨訪1 年，聯(lián)合組糖尿病并發(fā)癥發(fā)生率相對(duì)更低，差異顯著，P＜0.05。見(jiàn)表3。

表3 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況對(duì)比

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05。見(jiàn)表4。

表4 兩組用藥后不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比

3 討論

糖尿病發(fā)病率近年來(lái)有明顯上升趨勢(shì)，其發(fā)病因素較為復(fù)雜，一般認(rèn)為與患者生活環(huán)境、遺傳因素、生活方式等存在相關(guān)性[3]。糖尿病臨床癥狀以多尿、多飲、多食、消瘦等高血糖癥狀為主。臨床上針對(duì)2 型糖尿病的治療以補(bǔ)充胰島素、控制血糖為主。糖尿病患者往往需要長(zhǎng)期治療、綜合管理，因此在藥物選擇上就要在考慮降糖效果的同時(shí)，確保治療安全性。本研究中二甲雙胍是臨床上較為常用的治療藥物，能夠在消化道內(nèi)阻斷機(jī)體對(duì)葡萄糖的吸收，降低肝糖水平的輸出[4]，從而有效調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗現(xiàn)象。

本研究在血糖指標(biāo)之外，還增設(shè)VEGF、HIF-1α的指標(biāo)觀測(cè)，其中VEGF 是一類有高靶向性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，能促進(jìn)提升血管通透性和細(xì)胞外基質(zhì)變性等生理過(guò)程，且證實(shí)會(huì)參與癌癥、糖尿病視網(wǎng)膜病變等多種血管生成依賴性疾病的發(fā)病及進(jìn)展[5]；HIF-1α 是高氧敏感度的亞基，在高血糖誘導(dǎo)的低氧狀態(tài)下會(huì)有更高水平表達(dá)[6]。持續(xù)高血糖對(duì)2型糖尿病患者是危險(xiǎn)狀態(tài)，及早發(fā)現(xiàn)并采取有效降糖措施是提高患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵。本研究通過(guò)不同藥物治療方法的隨機(jī)對(duì)比試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)接受磷酸西格列汀+二甲雙胍治療的聯(lián)合組患者有相對(duì)更低的 PBG、2 h PG、HbAlc、VEGF、HIF-1α 水平；1 年隨訪聯(lián)合組糖尿病并發(fā)癥發(fā)生率低于對(duì)照組，各項(xiàng)指標(biāo)組間對(duì)比差異顯著，P＜0.05；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05。

磷酸西格列汀在使用時(shí)需根據(jù)患者腎功能調(diào)整劑量，有學(xué)者認(rèn)為磷酸西格列汀存在一定腎臟毒性。有學(xué)者通過(guò)臨床研究，發(fā)現(xiàn)接受磷酸西格列汀治療后2 型糖尿病患者有更高的糖尿病腎病發(fā)病率，與未接受磷酸西格列汀的糖尿病腎病發(fā)病率有明顯差異，P＜0.05[7]。但本研究中應(yīng)用磷酸西格列汀的75例患者中，1 年隨訪并未發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病病例，推斷可能受到患者主觀因素及隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng)等原因影響。因此在后續(xù)研究中，需進(jìn)一步擴(kuò)大病例選取范圍，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，以提高研究準(zhǔn)確性與臨床參考性。

綜上所述，臨床上通過(guò)磷酸西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療的降糖效果確切，有利于改善VEGF、HIF-1α 等細(xì)胞因子水平，且不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)對(duì)于并發(fā)癥的控制也有一定裨益，安全可靠，具備在臨床上推廣應(yīng)用的價(jià)值。