褚睿 徐佳田娜王夢(mèng)婷徐梅王麗王永春王艷陳孟華

1寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院腎臟內(nèi)科，銀川 750004；2寧夏腎臟病臨床研究中心，銀川 750004

慢性腎臟病以患病率高、并發(fā)癥多、致死率高的特點(diǎn)成為全球性的健康問(wèn)題，而慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常(Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder，CKD-MBD)是重要的并發(fā)癥之一。據(jù)報(bào)道，透析超過(guò)10年的患者CKD-MBD的發(fā)病率高達(dá)100%[1]，其中鈣磷及甲狀旁腺激素代謝紊亂是其重要的表現(xiàn)之一，維持正常的鈣磷平衡，對(duì)保持機(jī)體和細(xì)胞正常功能非常重要，嚴(yán)重的鈣磷代謝紊亂會(huì)導(dǎo)致骨折和骨質(zhì)疏松，心臟瓣膜、血管和軟組織等鈣化，全因和心血管死亡率明顯增加[2-4]。因此，有效預(yù)防和控制透析患者鈣磷代謝紊亂是延長(zhǎng)患者壽命，提高生存質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。血液透析和腹膜透析是終末期腎衰竭治療的主要方式，從透析原理和技術(shù)設(shè)備上有很大差別，因此鈣磷代謝紊亂的控制可能存在差異，但目前二者比較的研究較少。本研究通過(guò)橫斷面調(diào)查我中心間歇性血液透析(intermittent hemodialysis，IHD)患者及持續(xù)非臥床腹膜透析(continuous ambulatory peritoneal dialysis，CAPD)患者鈣磷控制達(dá)標(biāo)情況并分析上述指標(biāo)未達(dá)標(biāo)的影響因素，為有效控制鈣磷代謝異常，提高患者生存率和生活質(zhì)量提供參考。

資料與方法

一、研究對(duì)象

納入2013年3月至2015年3月在寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院腎臟內(nèi)科血液凈化中心規(guī)律進(jìn)行IHD及 CAPD，年齡大于 18 歲、透析齡3個(gè)月以上、臨床狀況穩(wěn)定的患者。排除：①入選前3個(gè)月內(nèi)有心腦血管事件發(fā)生(心絞痛發(fā)作、急性心肌梗死、慢性心力衰竭、腦卒中)；②入選前3個(gè)月有急性感染性疾病或嚴(yán)重創(chuàng)傷；③急性腎衰竭；④處于風(fēng)濕性疾病、急慢性肝炎活動(dòng)期；⑤惡性腫瘤，結(jié)核或其他消耗性疾病；⑥嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的惡病質(zhì)、嚴(yán)重殘疾等；⑦血液透析聯(lián)合腹膜透析；⑧轉(zhuǎn)其他透析中心治療超過(guò)1個(gè)月。本研究為回顧性研究，數(shù)據(jù)均來(lái)源于我院規(guī)律隨訪透析患者，患者于我院開始透析時(shí)均簽署知情同意，同意將病歷及隨訪的臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)無(wú)償用于科學(xué)研究。

二、基礎(chǔ)透析治療

CAPD患者均使用美國(guó)百特醫(yī)療用品公司生產(chǎn)的乳酸鹽透析液和雙聯(lián)系統(tǒng)管路，每日交換腹透液6000～8000 mL，所有患者均使用鈣離子濃度為1.75 mmol/L的腹透液。IHD患者均接受費(fèi)森成斯4008S、5008S透析機(jī)進(jìn)行血液透析，德國(guó)費(fèi)森尤斯Fx80高流量透析器，膜面積為1.8 ITI，血流量250～280 mL/min，透析液流量500 mL/min，使用常規(guī)碳酸氫鹽透析液，鈣離子濃度1.5 mmol/L，普通血液透析3次/周，4 h/次，每月行一次血液透析濾過(guò)。

三、方法

1.分組方法 根據(jù)透析方式分為IHD組和CAPD組。

2.研究設(shè)計(jì) 橫斷面觀察性研究。

3.研究?jī)?nèi)容

(1)一般資料：性別、年齡(歲)、原發(fā)病、透析齡(月)。

(2)檢測(cè)指標(biāo)及方法：晨采空腹8 h血樣(血液透析患者采透析日透析前空腹血樣)。血紅蛋白采用日本西森美康sysmex NX-5000血液分析儀檢測(cè)；血清白蛋白、血鈣、血磷、尿素氮、血肌酐等生化指標(biāo)用西門子ADVIA 2400生化分析系統(tǒng)檢測(cè)；全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH)由德國(guó)西門子SMEMENS Advia Centaur XP自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)。

(3)計(jì)算指標(biāo)：①校正鈣(mg/dl)=血清總鈣(mg/dl)+0.8×[4-血清白蛋白濃度(g/dl)][5]。②基線殘余腎功能是透析患者透析前的eGFR，故采用慢性腎臟病流行病學(xué)合作研究(CKD-EPI)公式計(jì)算。女性：血肌酐≤62 μmol/L時(shí)，GFR=144×(Scr/0.7)-0.329×(0.993)年齡；血肌酐>62 μmol/L時(shí)，GFR=144×(Scr/0.7)-1.209×(0.993)年齡。男性：血肌酐≤80 μmol/L時(shí)，GFR=141×(Scr/0.9)-0.411×(0.993)年齡；血肌酐>80 μmol/L時(shí)，GFR=141×(Scr/0.9)-1.209×(0.993)年齡。③透析充分性計(jì)算公式[6]：a.血液透析：spKt/V=-ln[透后血尿素氮/透前血尿素氮-0.008×治療時(shí)間(h)]+[4-3.5×(透后血尿素氮/透前血尿素氮)]×(透后體重-透前體重)/透后體重；b.腹膜透析：腹膜Kt=(透析液尿素氮/血尿素氮)×24 h透析液排出量；注：透析液排出量單位為mL?？侹t/V=(殘腎Kt+腹膜Kt)×7/V，計(jì)算結(jié)果以實(shí)際體表面積除以1.73來(lái)矯正。V=2.447-0.09516A+0.1704H+0.3362W(男性)；V=-2.097+0.1069H+0.2466W(女性)

注：A為年齡，單位歲；H為身高，單位cm；W為體重，單位kg，指理想體重。

4.鈣、磷、甲狀旁腺激素水平達(dá)標(biāo)診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù) 2019版《中國(guó)慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指南》：血清鈣水平 2.10～2.50 mmol/L，血清磷水平 0.87～1.45 mmol/L。甲狀旁腺激素目標(biāo)值在正常上限的2～9倍[7](我院實(shí)驗(yàn)中心甲狀旁腺激素正常上限65 ng/L)。

5.用藥情況 含鈣磷結(jié)合劑(包括碳酸鈣、醋酸鈣)、非含鈣磷結(jié)合劑(包括碳酸鑭)及活性維生素D。所有藥物須持續(xù)口服≥1個(gè)月。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS19.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。所有正態(tài)計(jì)量資料采用Mean±SD表示，偏態(tài)資料采用M(1/4，3/4)表示。計(jì)量資料呈正態(tài)、方差齊用兩樣本均數(shù)t檢驗(yàn)，非正態(tài)、方差不齊的用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素 Logistic回歸分析鈣、磷、iPTH未達(dá)標(biāo)相關(guān)影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料

共納入維持性透析患者448例，其中CAPD組355例(79.2%)，IHD組93例(20.8%)。CAPD患者中，男性182例(51.5%)，平均年齡52.9歲，中位透析齡17.7個(gè)月。IHD患者男性55例(59.1%)，平均年齡52.1歲，中位透析齡21.1個(gè)月。CAPD組患者血清磷、血清白蛋白水平、服用磷結(jié)合劑的比例、服用活性維生素D的比例均低于維持性血液透析(maintenance haemodialysis，MHD)組(P<0.05)；CAPD組患者校正鈣、總Kt/V水平高于MHD組(P<0.05)；兩組患者在年齡、性別、透析齡、血壓、血清肌酐、血紅蛋白、殘余腎功能等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(表1)

二、兩組患者鈣、磷及iPTH達(dá)標(biāo)情況比較

CAPD組和IHD組患者的血鈣、磷、iPTH達(dá)標(biāo)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1～2)。

圖1 CAPD組與IHD組患者鈣、磷、iPTH水平達(dá)標(biāo)率的比較

圖2 CAPD組和IHD組患者血鈣、磷、iPTH三項(xiàng)均不達(dá)標(biāo)患者所占比例

IHD組患者低鈣血癥的發(fā)生率較CAPD組更高(17.2%比2.8%，P<0.01)，高磷血癥的發(fā)生率也高于CAPD組(59.1%比43.1%，P<0.01)；CAPD組患者的高鈣血癥的發(fā)生率高于IHD組(31.5%比17.2%，P<0.01)。CAPD組和IHD組高iPTH及低iPTH發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(9.3%比7.5%，43.4%比38.7%，P>0.05)。

三、CAPD與IHD組患者鈣、磷、iPTH水平不達(dá)標(biāo)相關(guān)影響因素比較

1.血清鈣不達(dá)標(biāo)的危險(xiǎn)因素 CAPD組患者校正鈣不達(dá)標(biāo)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是高齡、長(zhǎng)透析齡；IHD組患者校正鈣不達(dá)標(biāo)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是高iPTH水平。(表2)

表2 CAPD組和IHD組患者校正鈣不達(dá)標(biāo)的相關(guān)危險(xiǎn)因素比較

2.血清磷不達(dá)標(biāo)的危險(xiǎn)因素 CAPD組患者血清磷不達(dá)標(biāo)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是未服用磷結(jié)合劑、低eGFR；高iPTH，IHD組患者血清磷不達(dá)標(biāo)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是未服用磷結(jié)合劑。(表3)

表3 CAPD組和IHD組患者血清磷不達(dá)標(biāo)的相關(guān)危險(xiǎn)因素比較

3.iPTH不達(dá)標(biāo)的危險(xiǎn)因素 CAPD組患者iPTH不達(dá)標(biāo)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是高齡、長(zhǎng)透析齡、高血清磷；IHD組患者iPTH不達(dá)標(biāo)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是高血清磷、低血紅蛋白。(表4)

表4 CAPD組和IHD組患者iPTH不達(dá)標(biāo)的相關(guān)危險(xiǎn)因素比較

討 論

單中心橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示本中心透析患者血鈣、磷、iPTH總達(dá)標(biāo)率分別為65.6%、48.9%、48.7%，鈣、磷、iPTH同時(shí)達(dá)標(biāo)率為17.9%，而以上3項(xiàng)指標(biāo)均不達(dá)標(biāo)的患者占總?cè)藬?shù)14.1%，上述調(diào)查結(jié)果與國(guó)內(nèi)其他中心報(bào)道結(jié)果相近[8-9]。一項(xiàng)包含22 937例新入血淤透析(haemodialysis，HD)患者的隊(duì)列研究顯示，與鈣、磷、iPTH綜合達(dá)標(biāo)者相比，3項(xiàng)指標(biāo)均不達(dá)標(biāo)的人群死亡風(fēng)險(xiǎn)增加51%。2017年國(guó)際指南[10]及2019年中國(guó)指南[7]均提出，對(duì)于血清鈣、磷、iPTH的管理也應(yīng)力求綜合達(dá)標(biāo)。達(dá)標(biāo)的前提條件是充分透析，但在本研究中未發(fā)現(xiàn)Kt/V是鈣、磷的影響因素。由于透析模式的差異，血液透析患者的Kt/V為單室模型下的尿素清除率，而腹膜透析是1周平均的尿素清除率，指南建議二者的控制標(biāo)準(zhǔn)分別為1.2和1.7，所以從絕對(duì)值來(lái)講，二者存在差異并沒有太大意義，而是要看與控制標(biāo)準(zhǔn)的差距。理論上講，透析充分性與血磷、PTH的達(dá)標(biāo)密切相關(guān)，但我中心HD和腹膜透析(PD)患者的平均Kt/V均達(dá)標(biāo)，其中未達(dá)標(biāo)的患者比例分別為31%、34%，數(shù)量較少，因而回歸分析中未發(fā)現(xiàn)Kt/V對(duì)鈣、磷的影響。

本研究提示，我中心CAPD和IHD患者高磷血癥的比例為46.4%。一項(xiàng)Meta分析，納入1950年1月至2014年6月的12個(gè)隊(duì)列研究，共計(jì)25 546例非透析慢性腎臟病(CKD)患者，結(jié)果顯示血清磷每升高1.0 mg/L，腎衰竭進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加36%，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加20%[11]。既往的大量研究也表明，長(zhǎng)期的高磷血癥除了會(huì)導(dǎo)致礦物質(zhì)和骨代謝異常、也是心臟瓣膜鈣化、血管和軟組織等轉(zhuǎn)移性鈣化的始動(dòng)因素[12]。我中心透析患者高磷血癥控制欠佳可能與下列因素有關(guān)：①飲食及藥物因素。因我中心地處西北，民族構(gòu)成中回族患者明顯多于其他省區(qū)，因而飲食攝入牛、羊肉及奶制品比例較大。在傳統(tǒng)的爆炒、紅燒等方式的烹調(diào)過(guò)程中常常添加多種“提味”或“上色”的食品添加劑。添加劑中的磷是無(wú)機(jī)磷，未與蛋白質(zhì)結(jié)合，易被腸道上皮吸收，且數(shù)量不容小覷，在加入添加劑后，同等食物中磷含量升高60%～70%，可吸收磷增加2～3倍[13]。此外，越來(lái)越多的研究表明，藥物也是常被忽視的“隱藏磷”來(lái)源之一，許多藥品中會(huì)使用磷酸鹽當(dāng)作其活性成分(如雙磷酸鹽類藥物等)、賦形劑(如無(wú)水磷酸氫鈉等)、反離子(如倍他米松磷酸鈉等)等。一項(xiàng)研究對(duì)3763種藥物檢查了311種活性藥物成分進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，60種活性藥物成分(19.3%)包括至少一種含磷酸鹽作為賦形劑的藥物，共有472種藥物(12.5%)將磷酸鹽列為輔料[14]。因此，我們?cè)诮窈蟮幕颊咝讨胁坏獜?qiáng)化限制高磷食物的攝入、飲食結(jié)構(gòu)及方式的調(diào)整還應(yīng)該關(guān)注藥品中的“隱藏磷”，從攝入的途徑控制高磷血癥。②多元回歸顯示：未服用磷結(jié)合劑是患者血磷不達(dá)標(biāo)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。我中心有很多患者因經(jīng)濟(jì)原因或是依從性差，導(dǎo)致磷結(jié)合劑服用量不足或種類不當(dāng)，特別是非含鈣磷結(jié)合劑的使用比例低，導(dǎo)致高磷的控制往往難以實(shí)現(xiàn)。③本研究還發(fā)現(xiàn)，CAPD組高磷血癥發(fā)生率為20.2%，明顯低于IHD組34.4%(P<0.01)，除患者依從性不同之外，考慮PD與HD透析原理不同可能也是影響血磷濃度存在差異的重要因素。與HD(每周3次，每次4 h)相比，PD(每天持續(xù)存腹)透析時(shí)間更長(zhǎng)，可以更持續(xù)和穩(wěn)定地清除物質(zhì)。此外，PD較HD能更好地保護(hù)殘余腎功能，從而更好地通過(guò)殘腎清除磷。因而，PD在通過(guò)直接清除和間接保護(hù)殘余腎功能的途徑都有利于控制高磷血癥。

高鈣血癥的問(wèn)題在本中心較為突出，考慮原因主要與醫(yī)源性的鈣負(fù)荷增加有關(guān)，我中心大多數(shù)透析患者由于經(jīng)濟(jì)的限制和醫(yī)保問(wèn)題，仍然服用含鈣的磷結(jié)合劑，同時(shí)因無(wú)低鈣透析液，所有患者只能使用普通鈣濃度透析液，這明顯增加了高血鈣的概率。多項(xiàng)研究證實(shí)，在降磷的同時(shí)，含鈣磷結(jié)合劑顯著增加了高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)，加重異位鈣化，增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[15-16]。因此，及時(shí)停用含鈣的磷結(jié)合劑，使用低鈣透析液，有條件的患者盡早換用非含鈣的磷結(jié)合劑是避免醫(yī)源性高血鈣、降低鈣化風(fēng)險(xiǎn)的重要措施。理論上講，高鈣導(dǎo)致PTH降低，但本研究結(jié)果并未提示。對(duì)于透析患者，鈣濃度異常是影響PTH代謝的重要因素，低鈣血癥時(shí)可刺激甲狀旁腺使PTH分泌過(guò)多，促進(jìn)破骨細(xì)胞活性升高，破骨過(guò)程超過(guò)成骨過(guò)程，鈣自骨骼釋放入血，使血鈣升高，而血鈣升高后又會(huì)抑制PTH的釋放，導(dǎo)致血中PTH水平的下降，該過(guò)程為動(dòng)態(tài)。研究中分析的鈣磷PTH數(shù)據(jù)是經(jīng)過(guò)臨床干預(yù)后的水平，因此對(duì)其未干預(yù)的病理生理過(guò)程有一定影響，因而回歸分析中并未證實(shí)高鈣血癥為低PTH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本中心iPTH水平偏低的患者多，約為42%。因iPTH水平與全因死亡、心血管疾病和骨折的相關(guān)性表現(xiàn)為U型曲線，故無(wú)論過(guò)高或過(guò)低的iPTH水平均使臨床終點(diǎn)事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加[2]。除鈣磷異常的反饋效應(yīng)外，過(guò)量或者不合理的服用活性維生素D有引起低iPTH的風(fēng)險(xiǎn)。2019版中國(guó)CKD-MBD指南中也不推薦在CKDG3a-G5期未接受透析的成年患者常規(guī)使用活性維生素D及其類似物(2C)[7]。因此，我們?cè)诮窈蟮闹委熤袘?yīng)嚴(yán)格把握活性維生素D的應(yīng)用指征，并及時(shí)復(fù)查評(píng)估療效，避免低動(dòng)力骨病的發(fā)生。

綜上，本研究對(duì)不同透析方式患者的鈣、磷、iPTH達(dá)標(biāo)情況進(jìn)行了橫斷面調(diào)查，雖然以上指標(biāo)達(dá)標(biāo)率已基本與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果相似，但鈣磷代謝異常的患病率形勢(shì)依然十分嚴(yán)峻。對(duì)比分析得出高齡、長(zhǎng)透析齡、不規(guī)范的磷結(jié)合劑服用史、殘余腎功能下降是鈣磷代謝紊亂的共同、獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這提示我們，為改善鈣、磷代謝紊亂，對(duì)于高齡、長(zhǎng)透析齡、不規(guī)律服用降磷藥物的患者應(yīng)給予更多的關(guān)注。不同指標(biāo)間存在的相互影響提示在制訂臨床決策時(shí)不應(yīng)單純聚焦在某一個(gè)指標(biāo)，應(yīng)考慮指標(biāo)間的相互影響，以達(dá)到更全面的控制CKD-MBD、提高患者生存率和生活質(zhì)量的目的。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突