豆玉超 李雨晴 紀(jì)勇 李攀 周玉穎

額顳葉變性（FTLD）是以癡呆癥狀和運(yùn)動(dòng)癥狀為特點(diǎn)的神經(jīng)變性病，影像學(xué)主要表現(xiàn)為進(jìn)行性額葉和（或）顳葉萎縮［1］，占全部癡呆類型的20%，僅次于阿爾茨海默病和路易體癡呆（DLB）［2］。額顳葉變性的主要類型包括額顳葉癡呆伴運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元?。‵TD-MND）、語義變異型原發(fā)性進(jìn)行性失語（svPPA）、行為異常型額顳葉癡呆（bvFTD）、非流利性變異型原發(fā)性進(jìn)行性失語（nfvPPA）、皮質(zhì)基底節(jié)變性（CBD）等［3］。然而僅依靠臨床和影像學(xué)表現(xiàn)對(duì)額顳葉變性進(jìn)行早期診斷及與其他類型癡呆鑒別診斷仍有困難，因此，探究新的生物學(xué)標(biāo)志物和輔助檢查顯得極為重要。本研究回顧總結(jié)天津市環(huán)湖醫(yī)院診斷與治療的52例額顳葉變性患者的認(rèn)知功能和嗅覺功能特點(diǎn)，以期為疾病早期診斷與鑒別診斷提供新的視角。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入標(biāo)準(zhǔn) （1）額顳葉變性的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合1998年Neary等［4］的額顳葉變性臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)以及2011年Rascovsky等［5］修訂的額顳葉變性診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）由至少2位富有臨床經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師診斷為很可能的（probable）額顳葉變性。

2.排除標(biāo)準(zhǔn) （1）無法配合完成神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)。（2）既往有腫瘤、顱腦創(chuàng)傷、中毒、癲病史等。（3）合并心、肝、肺、腎功能障礙。（4）合并精神病。

3.一般資料 選擇2014年7月至2017年4月在天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診就診的額顳葉變性患者共52例，男性21例，女性31例；年齡45~73歲，平均（63.71±6.14）歲；發(fā)病年齡42~73歲，平均（61.42±6.02）歲；受教育程度2~15年，平均（9.32±4.11）年；病程0.50~6.00年，中位病程2.00（1.27，3.27）年；既往存在癡呆家族史9例（17.31%），合并高血壓12例（23.08%）、冠心病5例（9.62%）、糖尿病6例（11.54%）、高脂血癥15例（28.85%），甲狀腺疾病病史1例（1.92%）、缺血性卒中病史2例（3.85%），吸煙史8例（15.38%）、飲酒史4例（7.69%）；認(rèn)知功能障礙表現(xiàn)為執(zhí)行功能障礙占71.15%（37/52），脫抑制占59.62%（31/52），淡漠占44.23%（23/52），缺乏同情心占40.38%（21/52），記憶力減退占32.69%（17/52），口欲 亢 進(jìn)占25%（13/52），語 言 障 礙 占3.85%（2/52）；27例（51.92%）病程中出現(xiàn)非特異性癥狀，包括失眠占48.08%（25/52）、焦慮占13.46%（7/52）、幻覺占9.62%（5/52）、妄想占5.77%（3/52）。

二、研究方法

1.神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn) 由2位經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)。（1）認(rèn)知功能：采用簡(jiǎn)易智能狀態(tài)量表（MMSE）和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)價(jià)量表（MoCA）評(píng)估認(rèn)知功能。MMSE量表包括定向力（10分）、記憶力（3分）、注意力和計(jì)算力（5分）、回憶能力（3分）、語言功能（9分）共5項(xiàng)內(nèi)容，總評(píng)分為30，評(píng)分＜26為存在認(rèn)知功能障礙，受教育程度≤12年者評(píng)分加1用于校正偏倚。MoCA量表包括視空間與執(zhí)行功能（5分）、命名能力（3分）、注意力（6分）、語言功能（3分）、延遲回憶（5分）、抽象力（2分）、定向力（6分）共7項(xiàng)內(nèi)容，總評(píng)分為30，評(píng)分＜26為存在認(rèn)知功能障礙，受教育程度≤12年者評(píng)分加1以校正偏倚。（2）神經(jīng)精神行為：采用神經(jīng)精神科問卷（NPI）評(píng)估神經(jīng)精神行為。該問卷包括妄想、幻覺、激越、抑郁、焦慮、情緒高漲/欣快、情感淡漠、脫抑制、易激惹、異常運(yùn)動(dòng)行為、睡眠、食欲和進(jìn)食障礙共12項(xiàng)內(nèi)容，每項(xiàng)評(píng)分為12，總評(píng)分為144，評(píng)分越高、神經(jīng)精神行為障礙越嚴(yán)重。

2.嗅覺功能評(píng)估 （1）T&T嗅覺計(jì)定量檢查：采用T&T嗅覺計(jì)定量檢測(cè)試劑盒（日本第一藥品產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社），將5種嗅素（苯乙醇、甲基環(huán)戊烯酮、異戊酸、十一烷酸內(nèi)酯、糞臭素）各稀釋10倍，并選擇（10×10-6~100）/5 ml共8種濃度，分別以5、4、3、2、1、0、-1、-2表示，其中0為正常閾值、5為最高濃度、-2為最低濃度。以15.00 cm×0.70 cm的無味濾紙前端蘸1 cm長(zhǎng)度的嗅素液，置于患者前鼻孔下方l~2 cm處，嗅聞2~3次，依次由低濃度至高濃度進(jìn)行檢測(cè)［6］。首先測(cè)試檢知閾（能剛感覺到有氣味，但不能分辨到底為何氣味時(shí)的濃度作為嗅覺的檢知閾），再測(cè)試識(shí)別閾（以剛能夠分辨氣味的濃度作為嗅覺的識(shí)別閾），根據(jù)識(shí)別閾將嗅覺功能分為6級(jí)，＜-1.00為嗅覺亢進(jìn)，-1.00~1.00為嗅覺正常，＞1.00~2.50為輕度嗅覺減退，＞2.50~4.00為中度嗅覺減退，＞4.00~5.50為重度嗅覺減退，＞5.50為嗅覺喪失。（2）嗅覺fMRI檢查：采用美國(guó)Emerging Tech Trans LLC公司生產(chǎn)的嗅覺刺激器，精確控制不同氣味源轉(zhuǎn)換，以薰衣草溶液（0.10%、0.33%、1.00%）揮發(fā)氣體作為刺激試劑，依次由低濃度至高濃度進(jìn)行刺激，每種濃度連續(xù)刺激5次，刺激時(shí)間為6 s。于任務(wù)態(tài)行嗅覺fMRI檢查，采用德國(guó)Siemens公司生產(chǎn)的Trio Tim 3.0T MRI掃描儀和32通道頭部線圈。受試者呈仰臥位，固定頭部，閉眼狀態(tài)，采用多次激發(fā)回波平面成像（MB-EPI）分別于3種重復(fù)時(shí)間（500、1000和3000 ms）下行血氧水平依賴性fMRI（BOLD-fMRI）。隨后采用英國(guó)UCL Wellcome Trust Centre中心開發(fā)的SPM8軟件包進(jìn)行圖像處理與分析，對(duì)預(yù)處理后的嗅覺BOLD圖像按照事件相關(guān)設(shè)計(jì)參數(shù)建立激活模型，以評(píng)估各腦區(qū)像素激活情況，生成SPM.BAT數(shù)據(jù)集文件；利用SPM8分析以雙側(cè)初級(jí)嗅覺皮質(zhì)（POC）為興趣區(qū)（ROI）內(nèi)的激活體素?cái)?shù)。

3.18F-FDG PET顯像 采用德國(guó)Siemens公司生產(chǎn)的EXACT HR+型PET/CT掃描儀，示蹤劑18F-脫氧葡萄糖（18F-FDG）由美國(guó)CTI公司生產(chǎn)的RDS 111型回旋加速器及其配置的化學(xué)合成模塊自行制備，放射化學(xué)純度和標(biāo)記率＞99%。檢測(cè)前控制患者血糖＜6.70 mmol/L，靜脈注射18F-FDG 370~740 MBq，靜息50 min后，先行頭部CT掃描以衰減校正，隨后采用三維模式采集PET數(shù)據(jù)。PET數(shù)據(jù)處理采用有序子集最大似然法（OSEM）方式迭代重建為128×128矩陣，行5 mm的高斯平滑，最終獲得體素約2.44 mm的圖像（橫斷面、冠狀位和矢狀位）。

結(jié) 果

本組52例患者，認(rèn)知功能方面，MMSE評(píng)分5~28，中位評(píng)分18（4，20）；MoCA評(píng)分1~27，中位評(píng)分11（3，15），且視空間與執(zhí)行功能、注意力、語言功能、抽象力、延遲回憶和定向力評(píng)分均低于正常參考值（表1）。神經(jīng)精神行為方面，NPI評(píng)分為0~79，中位評(píng)分為24（7，39），主要表現(xiàn)為情感淡漠占55.77%（29/52），其次依次為易激惹占50%（26/52）、激越占46.15%（24/52），情緒高漲/欣 快最少，占

表1 額顳葉變性患者M(jìn)oCA量表各項(xiàng)分評(píng)分Table 1. MoCA subitem score of FTLD patients

13.46%（7/52）。

本組有29例患者行T&T嗅覺計(jì)定量檢查，檢知域?yàn)?2.00~5.00，中位值2.00（2.00，3.60）；識(shí)別域?yàn)?1.40~6.00，中位值為4.40（3.50，5.10）。根據(jù)識(shí)別域，嗅覺正常1例（3.45%），其檢知域?yàn)?1，識(shí)別域?yàn)?2；嗅覺功能異常者28例（96.55%），其中輕度嗅覺減退12例（41.38%）、中度嗅覺減退9例（31.03%）、重度嗅覺減退5例（17.24%）、嗅覺喪失2例（6.90%），主觀嗅覺測(cè)試表明額顳葉變性患者大多存在嗅覺功能異常。本組有6例患者行嗅覺fMRI檢查，氣體刺激濃度為0.10%時(shí)未檢測(cè)到雙側(cè)初級(jí)嗅覺皮質(zhì)的激活體素，刺激濃度增至0.33%時(shí)雙側(cè)初級(jí)嗅覺皮質(zhì)激活體素?cái)?shù)量明顯增加，但刺激濃度持續(xù)增至1.00%時(shí)未檢測(cè)到雙側(cè)初級(jí)嗅覺皮質(zhì)的激活體素，表明氣體刺激濃度由低至高依次進(jìn)行嗅覺刺激時(shí)，額顳葉變性患者可對(duì)氣味產(chǎn)生適應(yīng)，提示其嗅覺適應(yīng)能力仍存在（圖1）。

本組有6例患者行18F-FDG PET顯像，表現(xiàn)為對(duì)稱性（2例）或非對(duì)稱性（4例）額葉和（或）顳葉為主的葡萄糖低代謝，伴皮質(zhì)下核團(tuán)（杏仁核、海馬、尾狀核、紋狀體、豆?fàn)詈撕拖虑鹉X等）葡萄糖代謝減低（圖2）。

討 論

近年在癡呆的眾多病因研究中，針對(duì)最常見病因阿爾茨海默病的研究較為深入，而另一重要病因額顳葉變性相關(guān)研究較少。額顳葉癡呆作為額顳葉變性的子集［7］，二者極易混淆，額顳葉癡呆系以精神行為異常、執(zhí)行和語言功能障礙為主要表現(xiàn)的癡呆癥候群，主要包括語義變異型原發(fā)性進(jìn)行性失語、行為異常型額顳葉癡呆、非流利性變異型原發(fā)性進(jìn)行性失語；額顳葉變性不僅具有上述癡呆癥狀，還表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙癥狀，包括額顳葉癡呆伴運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、皮質(zhì)基底節(jié)變性、進(jìn)行性核上性麻痹。額顳葉變性的臨床、影像學(xué)和病理學(xué)特征呈現(xiàn)異質(zhì)性，是導(dǎo)致癡呆的重要病因。有文獻(xiàn)報(bào)道，額顳葉變性好發(fā)于45~65歲的中老年人，平均發(fā)病年齡為（62.55±9.22）歲［8-9］。本研究患者平均發(fā)病年齡為（61.42±6.02）歲，通過MMSE和MoCA量表篩查發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)患者存在認(rèn)知功能障礙，表現(xiàn)為視空間執(zhí)行功能、注意力、語言功能、抽象力和延遲回憶等認(rèn)知域降低，NPI問卷篩查顯示神經(jīng)精神行為異常表現(xiàn)為情感淡漠、易激惹、激越、情緒高漲/欣快等。

阿爾茨海默病和額顳葉癡呆是導(dǎo)致老年人認(rèn)知功能障礙和神經(jīng)功能障礙的兩種神經(jīng)變性病。阿爾茨海默病好發(fā)于≥65歲老年人，而額顳葉癡呆則是＜65歲人群癡呆的常見原因。盡管兩種疾病最終均導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，但二者日常生活活動(dòng)能力的界定尚無確切標(biāo)準(zhǔn)，給臨床診斷帶來困擾［10］。Tu等［11］認(rèn)為，額顳葉癡呆患者記憶力和定向力均優(yōu)于阿爾茨海默病。Cotelli等［12］通過比較額顳葉癡呆與阿爾茨海默病患者，發(fā)現(xiàn)額顳葉癡呆主要表現(xiàn)為額葉執(zhí)行功能障礙。國(guó)內(nèi)李攀等［13］的研究顯示，額顳葉癡呆和阿爾茨海默病患者均存在記憶力損害，但后者記憶力損害更明顯且同時(shí)伴顯著定向力障礙，而前者定向力則相對(duì)保留，該項(xiàng)研究還分析MoCA量表各分項(xiàng)評(píng)分結(jié)果，發(fā)現(xiàn)額顳葉癡呆患者執(zhí)行功能、語言功能、抽象力明顯下降，與本研究結(jié)果相一致。

國(guó)外研究顯示，嗅覺減退與阿爾茨海默病密切相關(guān)，阿爾茨海默病早期即已存在嗅覺減退，因此認(rèn)為，嗅覺減退可以作為阿爾茨海默病的早期診斷指標(biāo)［14］。Jobin等［15］的研究顯示，嗅覺減退患者發(fā)展為輕度認(rèn)知損害（MCI）的風(fēng)險(xiǎn)是嗅覺功能正常者的1.50倍。額顳葉癡呆患者可出現(xiàn)不同程度的嗅覺障礙，Alves等［16］比較不同類型癡呆研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病和額顳葉癡呆患者均存在嗅覺障礙，但后者程度較輕微，可保留部分感知?dú)馕兜哪芰?，但無法正確辨認(rèn)氣味類型。Silva等［17］的氣味鑒別試驗(yàn)顯示，額顳葉癡呆患者的嗅覺功能與阿爾茨海默病患者相似，均顯著低于正常對(duì)照者，且癡呆嚴(yán)重程度與嗅覺識(shí)別能力呈負(fù)相關(guān)。Carnemolla等［18］發(fā)現(xiàn)，行為異常型額顳葉癡呆患者存在嗅覺障礙，早期易誤診為抑郁癥，但抑郁癥患者嗅覺功能較少受到影響，故嗅覺功能檢測(cè)可避免誤診。Omar等［19］和Piwnica-Worms等［20］的研究顯示，與正常對(duì)照組相比，行為變異性額顳葉癡呆、進(jìn)行性非流利性失語和語義性癡呆（SD）患者氣味識(shí)別能力均明顯降低，而三者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前，國(guó)內(nèi)關(guān)于額顳葉變性與嗅覺功能的研究較少，本研究29例患者采用T&T嗅覺計(jì)定量檢查這一主觀嗅覺測(cè)試，1例（3.45%）嗅覺正常，12例（41.38%）輕度嗅覺減退，9例（31.03%）中度嗅覺減退，5例（17.24%）重度嗅覺減退，2例（6.90%）嗅覺喪失，表明額顳葉變性患者在嗅覺檢知閾和識(shí)別閾方面均存在不同程度異常；6例患者進(jìn)一步行嗅覺fMRI檢查，由低濃度至高濃度（0.10%、0.33%、1.00%）依次進(jìn)行氣體刺激時(shí)對(duì)氣味產(chǎn)生適應(yīng)，提示額顳葉變性患者的嗅覺適應(yīng)能力仍存在。

18F-FDG PET顯像顯示，額葉和顳葉葡萄糖低代謝是額顳葉變性的特征性改變［21-22］。18F-FDG PET評(píng)估葡萄糖代謝改變可以有效反映神經(jīng)元功能障礙，為不同癡呆類型的診斷特別是早期診斷提供有價(jià)值的互補(bǔ)信息。同時(shí)，18F-FDG PET還可以用于疾病的分期診斷和鑒別診斷，由于腦組織葡萄糖低代謝模式與認(rèn)知功能障礙類型和嚴(yán)重程度密切相關(guān)，且在不同神經(jīng)變性病甚至同種疾病不同變異中各異［23］。本研究有6例患者行18F-FDG PET顯像，可見對(duì)稱性或非對(duì)稱性額葉和（或）顳葉為主的葡萄糖低代謝改變，符合文獻(xiàn)報(bào)道的額顳葉變性影像學(xué)特點(diǎn)。

綜上所述，本研究采用神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)評(píng)估認(rèn)知功能、T&T嗅覺計(jì)定量檢查和嗅覺fMRI評(píng)估嗅覺功能、18F-FDG PET評(píng)估腦組織葡萄糖代謝，為額顳葉變性的診斷與鑒別診斷提供新的視角。但是由于本研究是對(duì)臨床病例的回顧性描述性分析，且僅為單中心研究，未進(jìn)行對(duì)照，對(duì)最終結(jié)果造成一定影響；未行MMSE量表各分項(xiàng)評(píng)分，未能全面分析各認(rèn)知域；行嗅覺fMRI檢查的樣本量較?。▋H6例），且未設(shè)置正常對(duì)照組，未能真正反映嗅覺刺激任務(wù)態(tài)下正常對(duì)照者與額顳葉變性患者的fMRI差異，未能明確揭示嗅覺功能檢測(cè)在額顳葉變性診斷與鑒別診斷中的價(jià)值，因此，本研究尚存在一定的局限性。今后尚待開展大樣本隨機(jī)對(duì)照隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)。

利益沖突無