＊馮二將

（連云港潤眾制藥有限公司 江蘇 222006）

藥品與普通商品不同，在銷售中不允許出現(xiàn)不合格品，制藥企業(yè)藥品質(zhì)量管理體系的實施就是確保藥品的合格，因此其中引入風險管理，就是保證產(chǎn)品質(zhì)量、流通安全、使用安全。需加大對風險管理的重視，盡快將其納入質(zhì)量管理體系中，完善風險管控舉措，以降低風險發(fā)生幾率，才能進一步保證廣大人民群眾生命健康安全。

1.制藥企業(yè)藥物生產(chǎn)現(xiàn)狀

科技進步發(fā)展下，各行業(yè)都涌現(xiàn)出新技術(shù)，但制藥企業(yè)當前技術(shù)應用還存在很大局限，雖然藥物研發(fā)、生產(chǎn)可以達到一定質(zhì)量標準要求，但需要相當大的投入。很多制藥企業(yè)對藥物生產(chǎn)重視不足，其精力多投入在藥物研發(fā)中，對生產(chǎn)過程質(zhì)量管理有所忽略。同時生產(chǎn)中，不合格產(chǎn)品較多，受管理原因影響，很多企業(yè)無法預測最終產(chǎn)品放大的影響以及分析生產(chǎn)失敗原因。這種問題不僅影響到藥品質(zhì)量、使用，同時藥物生產(chǎn)效率低、浪費大，出現(xiàn)藥品短缺問題。對現(xiàn)有新技術(shù)應用不重視，延緩新藥品開發(fā)和使用等，導致藥品生產(chǎn)成本較高，而由消費者承擔昂貴的費用，人們對藥品生產(chǎn)存在質(zhì)疑。

2.原料藥生產(chǎn)中常見風險

(1)原料風險

原料風險主要包含原料價格、供應保證和質(zhì)量方面風險，原料藥生產(chǎn)中常用的原料就是化學中間體、有機試劑，很多原料都可以從市場上采購，具有穩(wěn)定的來源。但部分原料生產(chǎn)污染大、危險大，隨著安全監(jiān)管要求更加嚴格，常常會出現(xiàn)此類原料供應中斷的情況。同時導致其價格上漲，不利于項目整體生產(chǎn)成本的控制。

(2)EHS風險

原料藥生產(chǎn)中需使用大量有機原料，很多原料有一定毒性，加大了后續(xù)治理難度，易引發(fā)EHS風險。具體表現(xiàn)一是安全環(huán)保方案缺失，當前生產(chǎn)中使用的設施、設備無法滿足安全、環(huán)保要求，如果此問題得不到有效解決，就會影響到企業(yè)環(huán)保評估，嚴重情況下需要關(guān)停。二是生產(chǎn)人員缺乏安全知識和技能，未嚴格按照操作流程生產(chǎn)，容易引發(fā)安全事故。三是人員健康防護方面措施不到位，生產(chǎn)人員與毒性原料長期接觸，容易造成身體損傷[1]。

(3)質(zhì)量風險

在藥品生產(chǎn)中，質(zhì)量是需要高度重視的環(huán)節(jié)，原料藥生產(chǎn)質(zhì)量會對下游制劑產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生直接影響，因此需控制好其中的雜質(zhì)，保證原料藥符合要求。實際生產(chǎn)中，人員操作水平、原材料質(zhì)量、設備性能、生產(chǎn)環(huán)境等都會影響到原料藥質(zhì)量，其中一個環(huán)節(jié)控制不到位，會降低產(chǎn)品質(zhì)量，不利于后續(xù)生產(chǎn)的進行。

(4)政策風險

為保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量，保證醫(yī)藥行業(yè)穩(wěn)定性，對其健康發(fā)展有著積極意義。對此，我國相繼頒布了多項政策，并調(diào)整了舊法，比如《藥品注冊管理辦法》《中華人民共和國藥品管理法》等，這些政策頒布影響著原料藥生產(chǎn)、注冊等環(huán)節(jié)，企業(yè)也面臨一定風險。

(5)成本風險

近年來，隨著能源、勞動力和物流等成本的上升，導致藥品生產(chǎn)企業(yè)成本也在提高。原料藥本身有著較高的環(huán)保生產(chǎn)、安全生產(chǎn)要求，如果缺乏科學的安全環(huán)保方案，實際生產(chǎn)不符合相關(guān)要求，則需依據(jù)國家法律法規(guī)調(diào)整，此時企業(yè)成本投入加大，面臨成本上升風險。

3.藥品的風險管理

(1)藥品風險的來源

藥品這一特殊產(chǎn)品，其承受風險主要可分為天然風險、人為風險。天然風險就是藥品出現(xiàn)不良反應，當前藥品研發(fā)中在其上市前主要還是動物實驗、臨床實驗，受設計、范圍、受試者等因素影響，導致臨床實驗存在局限性，難以實現(xiàn)對藥品的全面認知。

人為風險包含了不合理用藥、藥品質(zhì)量問題和認知局限。不合理用藥可能是藥品使用者缺乏一定知識，而誤判了藥劑量，通常情況下不會產(chǎn)生太大危害?；蛘咚幤肥褂谜呃嬖颍嬖跒E用抗生素等問題。

認知局限多是臨床實驗時間、樣本局限性，導致對藥品的不良反應挖掘不足，需要承擔一定風險抉擇[2]。

(2)藥品質(zhì)量控制中引入風險管理

一些發(fā)達國家從二十世紀九十年代就開始探討藥品風險管理理論實施，并在之后相繼出臺了一系列風險管理指導原則文件，開始正式在實踐中應用藥品風險管理理論。發(fā)表了《藥物最小化行動計劃的制定和應用指導原則》等，從制度層面強制規(guī)定藥品上市后風險管理，加大了監(jiān)管力度。但這些風險管理實踐主要還是集中于對藥品天然風險的規(guī)避、控制，人為風險管理還未發(fā)展到成熟階段，處于理論研究和實踐摸索中。

目前我國對藥品質(zhì)量管理體系中引入風險管理還處于嘗試、引導階段，缺乏更詳細的規(guī)定。需要探索合適的途徑，方便日后升級風險管理體系。

4.原料藥生產(chǎn)過程風險管理具體策略

(1)人員管理

首先需要保證人員的合理配置，原料藥生產(chǎn)中需改進質(zhì)量風險控制措施，其中人員方面要保證操作人員和相關(guān)管理人員匹配，確保生產(chǎn)正常進行。根據(jù)具體生產(chǎn)情況，如生產(chǎn)品種和生產(chǎn)規(guī)模等設立崗位，明確各崗位職責、崗位需要人員。依據(jù)生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求，企業(yè)負責人、生產(chǎn)管理負責人等需具備一定學歷、工作經(jīng)驗等。質(zhì)量控制部門和公共系統(tǒng)等管理人員也要具備一定資質(zhì)，同時明確各崗位職責，必須獨立履職而不可兼任[3]。

(2)設備管理

設施設備生產(chǎn)狀態(tài)良好，以保證生產(chǎn)順利進行的重要條件。原料藥生產(chǎn)設備結(jié)構(gòu)比較簡單，但需按固定配備生產(chǎn)設備、動力設備和倉儲設備等，不可私自借用、挪用，尤其是高活性物質(zhì)如抗菌藥物、細胞素等，需要有獨立生產(chǎn)線、配套系統(tǒng)。按要求完成設備確認，才可投入使用。對關(guān)鍵的生產(chǎn)要求可以在產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中進行審核評估，并連續(xù)監(jiān)控倉儲設備、運輸設備相應影響因素。

然后在清潔設備過程中，需考慮到相應產(chǎn)品，根據(jù)涉及物質(zhì)確定活性物質(zhì)殘留，如果是水難溶性物質(zhì)，則還要考慮殘留的清潔劑和反應溶劑等。需考慮實際情況制定殘留限度，否則會加大清潔難度，不利于保證產(chǎn)品質(zhì)量。

最后需做好設備維護管理工作，在原料要生產(chǎn)中，由于存在劇烈反應，因此設備老化比較快，需制定具體維護計劃、操作規(guī)程，記錄每次維護活動。在完成重大維修、改造之后，需評估設備的工作能力，確認是否會影響生產(chǎn)產(chǎn)品，規(guī)范校準計量器具和儀表，使其偏差滿足要求。

(3)物料管理

藥品生產(chǎn)中，其使用的物料采購、存儲、使用等都需制定完善管理制度。生產(chǎn)前，核對原材料是否符合標準，按照類別、批號等定置擺放車間庫房原材料，避免混淆出現(xiàn)差錯。對于外觀和包裝相近的品種，需要張貼明顯標志。生產(chǎn)崗位組長按照各批次生產(chǎn)定額發(fā)放物料，需核查庫存、做好登記。代班長領(lǐng)料后安排投料，要把控好稱重、配料環(huán)節(jié)，執(zhí)行復核制。無論是何種形態(tài)的反應中間體，交接時均需雙方當面交接、填寫交接卡，避免發(fā)生差錯，同時方便責任追究。產(chǎn)出的物理要標注好品名、批號、數(shù)量和質(zhì)量等，存放規(guī)定位置。

(4)工藝管理

一方面需做好設計與變更管理，原料藥生產(chǎn)過程中物料繁多、工藝復雜，其生產(chǎn)流程需要貼合當前標準工藝流程。詳細記錄關(guān)鍵工藝參數(shù)，如果生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)條件出現(xiàn)變化，需要及時更新管理標準，再識別、評估新工藝風險，避免影響到產(chǎn)品質(zhì)量。另一方面需做好驗證管理，要保證工藝驗證方案完整性，以適當?shù)腝RM工具確定關(guān)鍵工藝參數(shù)，降低風險幾率。在此基礎(chǔ)上開展完善工藝驗證，特別是關(guān)鍵工藝參數(shù)設計合理性，保證原料藥產(chǎn)品質(zhì)量。

(5)環(huán)境管理

很多原料藥生產(chǎn)車間與外界相同，因此廠址和環(huán)境對生產(chǎn)是存在一定影響的。在生產(chǎn)中需考慮到環(huán)境因素，比如避免在降水較多的季節(jié)開展無水反應，生產(chǎn)高致敏性、高毒性原料藥時需充分論證、評估廠房設施設備布局和外環(huán)境。同時需關(guān)注內(nèi)環(huán)境分析評估，合理設計生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)、質(zhì)控區(qū)等布局，配備完善的設備設施，且需保證設備以外功能性空間達標。

5.結(jié)束語

在原料藥生產(chǎn)中，需完善質(zhì)量管理體系、加強風險管控，全面細致識別生產(chǎn)中存在風險因素，清除風險盲目、明確風險管理重點和方向。并推進評估預警工作，完善風險管理措施，促進醫(yī)藥市場健康發(fā)展。