周竹超曹玉雪鄔劍華△

（1復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院普外科，2中西醫(yī)結(jié)合科 上海200040）

乳腺癌發(fā)病率位居女性惡性腫瘤之首，年發(fā)病率達(dá)30/10萬～40/10萬，并有逐年增高的趨勢。乳腺癌在40～60歲高發(fā)，隨著經(jīng)濟發(fā)展，發(fā)病有年輕化趨勢，疾病負(fù)擔(dān)加重。

目前對于乳腺癌術(shù)后輔助化療，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）和中國指南均推薦以蒽環(huán)類藥物為主的方案。雖然以表柔比星、多柔比星為主的蒽環(huán)類藥物改善了乳腺癌患者的預(yù)后，但其骨髓抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā)、口腔炎及心臟損害等不良反應(yīng)較大。特別是心臟損害具有累積性，限制了蒽環(huán)類藥物的長期使用。

新一代聚乙二醇多柔比星脂質(zhì)體（pegylated liposomal doxorubicin，PLD）具有被動靶向性，較表柔比星更易在腫瘤組織中富集，正常組織分布降低。許多臨床研究證實［1-4］，聯(lián)合PLD方案可提高局部晚期或復(fù)發(fā)性乳腺癌患者的臨床療效，且以PLD代替?zhèn)鹘y(tǒng)多柔比星和表柔比星可能會大大降低藥物對心臟的損害，且惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)較少，目前PLD在術(shù)后輔助化療中的有效性和不良反應(yīng)還缺乏大樣本的數(shù)據(jù)。

HER-2陽性乳腺癌惡性程度高，早期易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，總體預(yù)后較差［5］，HER-2陽性乳腺癌患者的臨床治療多聯(lián)合應(yīng)用靶向藥物，目前抗HER-2靶向治療藥物較多，不僅存在與曲妥珠單抗聯(lián)用或序貫使用的問題，而且存在原發(fā)和繼發(fā)耐藥。為了減少HER-2陽性乳腺癌治療的干擾，本研究選取術(shù)后輔助化療含蒽環(huán)類藥物方案的HER-2陰性乳腺癌患者。本文旨在評價PLD與表柔比星在HER-2陰性乳腺癌術(shù)后輔助化療中的治療效果，為臨床應(yīng)用提供進(jìn)一步的支持。

資料和方法

一般資料回顧性收集2015年5月—2020年2月在復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院普外科行乳腺癌手術(shù)并完成輔助化療的368例HER-2陰性乳腺癌患者的臨床資料。對于2015年5月—2017年2月結(jié)束輔助化療的患者，隨訪術(shù)后3年無病生存期（disease-free survival，DFS）、復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率。

入組標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)證實為浸潤性乳腺癌；女性，年齡18～70歲；行乳腺癌改良根治術(shù)、保乳根治術(shù)或標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)；術(shù)后接受含PLD或表柔比星的標(biāo)準(zhǔn)方案且完成化療，包括多柔比星脂質(zhì)體（A）/表柔比星（E）環(huán)磷酰胺（C）×4-紫杉醇（P）/多西他賽（T）×4、TA/EC×6和5-氟尿嘧啶（F）A/EC×6方案；臨床資料完整，包括手術(shù)日期、病理診斷、化療方案及不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：Ⅳ期乳腺癌患者；合并心（左室射血分?jǐn)?shù)≤50%）、肝、腎等臟器功能障礙者；患有其他惡性腫瘤的患者；HER-2陽性乳腺癌患者。

入組患者均為女性，平均年齡（52.35±10.04）歲；行改良根治術(shù)268例，行標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)53例，行保乳根治術(shù)47例；浸潤性導(dǎo)管癌330例，浸潤性小葉癌8例，其他特殊型浸潤性癌30例。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合會制定的第七版腫瘤TNM分期［6］對術(shù)后患者進(jìn)行疾病分期：Ⅰ期117例，Ⅱ期156例，Ⅲ期95例。238例 行A/EC×4-T×4方 案 化 療，70例 行TA/EC×6方案化療，60例行FA/EC×6方案化療。

2015年5月—2017年3月行乳腺癌手術(shù)及術(shù)后輔助化療的HER-2陰性乳腺癌患者101例，參考《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2019）版》［7］中乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的分組，對101例患者進(jìn)行術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險評估，分為低危、中危和高危。隨訪期間局部或區(qū)域復(fù)發(fā)11例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移13例。本研究在復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院倫理委員會備案。

治療及隨訪方案化療前30 min常規(guī)給予托烷司瓊止吐，地塞米松抗過敏，奧美拉唑抑酸護(hù)胃等對癥治療。根據(jù)患者體表面積，計算化療藥物使用劑量。觀察組使用含PLD（30 mg/m2）的方案，對照組使用含表柔比星（100 mg/m2，TA/EC×6方案中表柔比星80 mg/m2）的方案。其他合并化療藥物使用劑量均參考《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2015版）》［8］。21天為一療程。所有患者均按照標(biāo)準(zhǔn)化療方案完成化療。化療前告知患者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及注意事項，化療過程中密切觀察患者不適反應(yīng)。

所有患者完成化療期間隨訪，即術(shù)后首次輔助化療第一天至末次輔助化療最后一天。通過醫(yī)院電子病例系統(tǒng)獲取患者手術(shù)時間、病理診斷、化療情況及不良反應(yīng)記錄情況，以及化療期間的檢查結(jié)果評估有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。其中2015年5月—2017年2月結(jié)束輔助化療的患者隨訪術(shù)后3年DFS及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況。通過住院及門診電子系統(tǒng)結(jié)合電話隨訪獲取患者術(shù)后治療情況、不良事件、DFS及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況。隨訪截止時間為2020年2月29日。

研究終點

遠(yuǎn)期療效評價DFS：從手術(shù)日至疾病復(fù)發(fā)或任何原因?qū)е碌乃劳鲋g的時間（以先發(fā)生的計算）。術(shù)后復(fù)發(fā)率、術(shù)后轉(zhuǎn)移率：出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的例數(shù)/各組總例數(shù)×100%。

乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)分為局部復(fù)發(fā)及區(qū)域復(fù)發(fā)。乳腺癌術(shù)后同側(cè)胸壁再次出現(xiàn)腫瘤定義為局部復(fù)發(fā)；患者患側(cè)的淋巴引流區(qū)，包括鎖骨上/下及內(nèi)乳淋巴結(jié)及腋窩淋巴結(jié)區(qū)域再次出現(xiàn)腫瘤定義為區(qū)域復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)診斷主要依據(jù)臨床檢查及病理活檢等。乳腺癌術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移包括內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（胸腔、腹腔及盆腔）、骨轉(zhuǎn)移及中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移診斷主要根據(jù)臨床影像檢查及病理活檢等。

不良反應(yīng)評價包括白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、惡心嘔吐、脫發(fā)、心肌損害、肝功能損害、手足綜合征、過敏反應(yīng)。記錄使用PLD/表柔比星期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。如出現(xiàn)多次，記錄最嚴(yán)重的一次?；熐昂褪褂肞LD/表柔比星后隨訪心超、心電圖了解心肌損害情況。毒性分級：根據(jù)WHO急性亞急性化療藥物毒性作用和不良反應(yīng)評定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評定，分為0級（無）、Ⅰ級（輕度）、Ⅱ級（中度）、Ⅲ級（重度）和Ⅳ級（威脅生命）。

統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 22.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。定量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；定性資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或者Fisher精確檢驗。兩組患者DFS差異的Kaplan-Meier曲線通過SPSS繪制，差異用對數(shù)秩檢驗計算P值。構(gòu)建多變量Cox風(fēng)險比例模型校正影響DFS的評價指標(biāo)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

基線臨床資料比較PLD組（n=175）和表柔比星組（n=193）比較，患者BMI、腫瘤最大徑、臨床分期、術(shù)后輔助化療方案差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。遠(yuǎn)期療效觀察中，兩組患者年齡、BMI、腫瘤最大徑、腫瘤類型、分子分型、腫瘤分期、術(shù)后輔助化療方案及術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

輔助化療后DFS影響因素的多因素分析為排除混雜因素構(gòu)建Cox風(fēng)險比例模型，先分別對腫瘤分期、復(fù)發(fā)風(fēng)險、腫瘤最大徑、Ki67（+）、脈管瘤栓、分子分型及年齡進(jìn)行Log-rank單因素分析，再將P＜0.1的變量（復(fù)發(fā)風(fēng)險P=0.000，分子分型P=0.000）以及常用的影響腫瘤預(yù)后的變量腫瘤分期、腫瘤最大徑、Ki67（+）納入多變量分析，乳腺癌輔助化療后DFS與復(fù)發(fā)風(fēng)險、分子分型、腫瘤分期、腫瘤最大徑、Ki67（+）以及使用PLD/表柔比星無關(guān)（表3）。

療效比較兩組患者均無死亡。3年隨訪中PLD組45例患者中6例（13.3%）復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移（表4）；表柔比星治療組56例患中10例（17.8%）復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。PLD治療組3年DFS與表柔比星組相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.09，圖1）。

化療期間不良反應(yīng)比較從表5可以看出，PLD組在脫發(fā)、惡心嘔吐和心肌損害等方面優(yōu)于表柔比星組，但PLD組的手足綜合征發(fā)生率明顯高于表柔比星組（P＜0.05）。另外，比較了兩組化療結(jié)束后LEVF%下降的例數(shù)，PLD組為12例，表柔比星組為28例，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.007）。在貧血、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、發(fā)熱、肝功能損害方面，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在Ⅰ級過敏反應(yīng)發(fā)生方面，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.037），說明PLD組過敏反應(yīng)發(fā)生率較表柔比星組較高。

表2 遠(yuǎn)期療效觀察中兩組HER-2陰性乳腺癌患者一般資料的比較Tab 2 Comparison of general data between the two groups of HER-2 negative breast cancer patients in the long-term efficacy study［±s or n（%）］

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表3 HER-2陰性乳腺癌患者DFS影響因素的多因素Cox回歸分析Tab 3 Multivariate Cox regression analysis on influencing factors of DFS in HER-2 negative breast cancer patients

討 論

傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物可抑制RNA和DNA的合成，抗瘤譜比較廣，細(xì)胞毒性作用較強。在臨床使用過程中，傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物骨髓抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā)、口腔炎、心臟損害等不良反應(yīng)較大。且其劑量與療效和不良反應(yīng)呈正比。有研究發(fā)現(xiàn)使用低劑量蒽環(huán)類藥物就可能引起心臟損害［9］。當(dāng)多柔比星累積劑量達(dá)到50 mg/m2時，心臟出現(xiàn)左心室功能障礙。首次使用蒽環(huán)類藥物就有可能出現(xiàn)，逐漸加重，且損害不可逆轉(zhuǎn)。

PLD為聚乙二醇脂質(zhì)體包裹阿霉素，加載脂質(zhì)體后，與傳統(tǒng)劑型相比，具有許多獨特的優(yōu)點，例如可提高藥物緩釋作用、靶向更集中及生物利用度較高，且能減輕心臟損害和減少骨髓抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生［10］。前期研究主要針對PLD在三陰性乳腺癌、HER-2陽性乳腺癌以及新輔助化療、晚期乳腺癌方面的應(yīng)用。Meta分析表明［2］：與傳統(tǒng)阿霉素治療相比，基于脂質(zhì)體阿霉素化療的患者無進(jìn)展生存期有所改善，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.12），而總生存期的差異也無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.93）。另一項Meta分析基于11項臨床前研究，比較了PLD和阿霉素在帶瘤小鼠中的功效［11］。動物研究顯示，與傳統(tǒng)阿霉素比較，經(jīng)PLD治療的小鼠存活率顯著提高（HR=0.39；95%CI：0.27～0.56），但臨床結(jié)果分析顯示PLD無任何療效優(yōu)勢。為什么載體介導(dǎo)的化學(xué)療法的藥理學(xué)優(yōu)勢不能轉(zhuǎn)化為增強的臨床功效，載體介導(dǎo)的藥物全部臨床潛力仍有待實現(xiàn)。

表5 兩組HER-2陰性乳腺癌患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較Tab 5 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups of HER-2 negative breast cancer patients

本研究分為PLD組和表柔比星組，比較兩組在HER-2陰性乳腺癌患者術(shù)后輔助化療中的療效和不良反應(yīng)。兩組一般資料上差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有很好的可比性。本研究表明，PLD組在術(shù)后DFS、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率方面療效與表柔比星組相當(dāng)。同時本研究表明，PLD組在脫發(fā)、惡心嘔吐和心肌損害等不良反應(yīng)方面優(yōu)于表柔比星組。這與前期研究結(jié)果類似［12-13］。研究表明經(jīng)脂質(zhì)體包裹后，粒徑大小約為80～100 nm，無法進(jìn)入正常的組織（血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙≤40 nm），如心臟和胃腸道［14］。傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物化療可表現(xiàn)為左心室射血分?jǐn)?shù)下降、充血性心力衰竭、心肌病及心律失常，是發(fā)生心臟疾病的最高危險因素，心臟毒性呈進(jìn)行性加重，且不可逆，目前尚無有效救治手段。初期可能無明顯癥狀，但通常在治療結(jié)束5～10年后顯現(xiàn)［15］。一項Meta分析納入1979—2011年的18項 研究49 017例癌癥報告中，22 815例接受過傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物治療的患者，隨訪的中位時間為9年，接受傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟事件發(fā)生率為35.2%［16］。此外，無癥狀的心臟疾病更為普遍，在接受基于傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物治療方案的乳腺癌患者中，約50%的患者發(fā)生心臟超聲異常［17］。與傳統(tǒng)多柔比星相比，PLD在心臟中的濃度降低了24%［18］。歐洲心臟病學(xué)會年會）指出［19］：PLD高累積劑量時心臟毒性發(fā)生率依然較低，僅為2%。

本研究表明，PLD組的手足綜合征發(fā)生率要高于表柔比星組。PLD組的過敏反應(yīng)發(fā)生率也較表柔比星組有輕度增高。在既往PLD使用報道里有類似情況［20-21］。有研究發(fā)現(xiàn)，因PLD為緩釋劑型，清除半衰期長，因此藥物釋放到腫瘤或其他組織速率減慢，且存留時間長［9］。手掌、足底以及反復(fù)摩擦部位或有外傷的區(qū)域富含毛細(xì)血管網(wǎng)，其真皮增厚，血流量增加，導(dǎo)致PLD易于集中在以上部位真皮層引發(fā)手足綜合征。其臨床主要癥狀為趾端麻木、疼痛，皮膚腫脹或紅斑，嚴(yán)重者發(fā)展至脫屑、潰瘍和疼痛。PLD引起的手足綜合征一般在治療6周或更長時間出現(xiàn)，其與使用劑量和使用方法有關(guān)。本研究中PLD組出現(xiàn)Ⅲ度以上手足綜合征3例（1.7%），平均累計劑量為61.7 mg/m2，平均緩解時間為12天，1例患者因此而改變化療方案。使用PLD引發(fā)的手足綜合征是可以通過早期預(yù)防、調(diào)整使用劑量、及時藥物治療得到很好的控制，極少數(shù)嚴(yán)重的患者可能需要暫停PLD。

綜上所述，PLD在HER-2陰性乳腺癌患者術(shù)后輔助化療上療效與傳統(tǒng)表柔比星相當(dāng)，而在脫發(fā)、惡心嘔吐和心臟毒性等不良反應(yīng)上優(yōu)于表柔比星，安全性較好，臨床應(yīng)用須注意手足綜合征的發(fā)生。進(jìn)一步研究需要更多前瞻性大樣本數(shù)據(jù)。

作者貢獻(xiàn)聲明周竹超論文構(gòu)思和撰寫，數(shù)據(jù)采集。曹玉雪患者隨訪，數(shù)據(jù)整理，統(tǒng)計分析。鄔劍華研究設(shè)計和修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。