楊 寧，田思遠(yuǎn)，張 苗，馬碩怡，劉雁聲，韓 英

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis, PBC)是一種由自身免疫介導(dǎo)的慢性膽汁淤積性疾病，發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，大多認(rèn)為與個(gè)體遺傳易感性及環(huán)境因素共同作用有關(guān)[1-2]。熊去氧膽酸(UDCA)作為PBC治療的一線藥物，可有效降低膽汁淤積相關(guān)指標(biāo)，延緩病情進(jìn)展，顯著延長(zhǎng)患者無(wú)肝移植生存期[3]。自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)是一種針對(duì)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的自身免疫性疾病，臨床以相關(guān)自身抗體陽(yáng)性、免疫球蛋白G(IgG)升高、轉(zhuǎn)氨酶升高、組織學(xué)表現(xiàn)界面性肝炎為特征[4]。免疫抑制治療可使大部分AIH患者獲得組織學(xué)緩解、防止肝衰竭的發(fā)生，并延長(zhǎng)患者生存期[5]。臨床上有部分PBC患者會(huì)在初診時(shí)或診治過(guò)程中合并AIH的臨床特征，通常稱這種情況為PBC-AIH重疊綜合征(PBC-AIH overlap syndrome, PBC-AIH OS)。與單純PBC患者相比，PBC-AIH OS患者疾病進(jìn)展較快，發(fā)生肝硬化、門脈高壓、胃食管靜脈曲張、腹水、消化道出血、肝移植及死亡的風(fēng)險(xiǎn)都顯著升高[6-7]。此外，PBC-AIH OS的治療也與單純PBC有所不同，研究顯示，UDCA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素能提高患者生化應(yīng)答率，延緩甚至逆轉(zhuǎn)組織學(xué)進(jìn)展[8-9]。1998年法國(guó)學(xué)者Chazouillères等提出了用于診斷PBC-AIH OS的巴黎標(biāo)準(zhǔn)，這一標(biāo)準(zhǔn)也已被歐洲肝病研究學(xué)會(huì)(European assciation for the study of the liver, EASL)采納，作為診斷PBC-AIH OS的推薦方法[10]。然而部分學(xué)者認(rèn)為巴黎標(biāo)準(zhǔn)過(guò)于嚴(yán)苛，雖能避免PBC-AIH OS的過(guò)度診斷，但同時(shí)會(huì)漏診部分可能獲益于聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療的患者[11]。臨床上一些符合PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)患者常伴有AIH的部分特征，但依據(jù)巴黎標(biāo)準(zhǔn)并不能被診斷為PBC-AIH OS，故稱之為伴AIH特征PBC，其是否需UDCA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療還未明確。故本研究回顧分析我院2008年12月—2019年12月收治的178例伴AIH特征PBC患者的臨床資料，觀察UDCA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的治療效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1基線資料及分組 178例伴AIH特征PBC患者排除病毒性肝炎、酒精性肝病、遺傳代謝性肝病、藥物性肝損害、肝移植術(shù)后患者，且隨訪時(shí)間>1年。根據(jù)治療方案的不同將178例分為單藥治療組145例和聯(lián)合治療組33例，2組性別、年齡、生化免疫指標(biāo)等基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 伴自身免疫性肝炎特征原發(fā)性膽汁性膽管炎2組基線資料比較

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) PBC的診斷參照2017年“原發(fā)性膽汁性膽管炎診療指南”[11]，即同時(shí)滿足以下3條標(biāo)準(zhǔn)中的至少2條:①反映膽汁淤積的相關(guān)指標(biāo)，如堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)升高；②抗線粒體抗體(AMA)/AMA-M2陽(yáng)性；③肝組織學(xué)可見(jiàn)PBC特征性膽管損害。伴AIH特征PBC的界定使用國(guó)際自身免疫性肝炎小組(international autoimmune hepatitis group, IAIHG)簡(jiǎn)化積分系統(tǒng)[12]。簡(jiǎn)化積分<6分排除AIH，為單純PBC；簡(jiǎn)化積分≥6分不能排除AIH，為伴AIH特征PBC。

1.3治療方法及療效評(píng)估 單藥治療組接受UDCA 13～15 mg/(kg·d)單藥治療；聯(lián)合治療組接受UDCA 13～15 mg/(kg·d)聯(lián)合醋酸潑尼松0.5～1.0 mg/(kg·d)治療，醋酸潑尼松按照2010年美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(American association for the study of liver diseases, AASLD)推薦的方法進(jìn)行減量，最終以5～10 mg/d維持治療[13]。伴AIH特征PBC療效評(píng)估參考文獻(xiàn)[9,14]。丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)應(yīng)答定義為ALT水平降至正常，IgG應(yīng)答定義為IgG≤16 g/L；ALP應(yīng)答定義為ALP較基線值下降>40%或降至正常；完全生化應(yīng)答定義為：ALT、ALP、IgG都降至正常。病理分期采用慢性肝炎分期標(biāo)準(zhǔn)，炎癥程度≤G2、纖維化程度≤S2為病理早期；炎癥程度>G2、纖維化程度>S2為病理晚期。組織學(xué)緩解定義為炎癥或纖維化分級(jí)分期減少至少1級(jí)。

1.4觀察指標(biāo) 比較2組治療前后血清生化免疫指標(biāo)差異；觀察2組血清生化免疫指標(biāo)隨治療時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化；觀察18例初始使用UDCA單藥治療應(yīng)答不佳后聯(lián)用糖皮質(zhì)激素治療患者治療前后血清生化免疫指標(biāo)變化；比較2組治療后生化應(yīng)答及組織學(xué)緩解情況；利用Logistic回歸分析尋找影響療效的相關(guān)因素。

2 結(jié)果

2.1治療前后血清生化免疫指標(biāo)比較 2組在接受治療1年后，分別對(duì)比治療前后血清生化免疫指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，2組ALT、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、ALP、GGT、免疫球蛋白M均顯著下降(P<0.05或P<0.01)，血清球蛋白(GLB)、IgG治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但聯(lián)合治療組治療1年后GLB、IgG下降，單藥治療組上升，見(jiàn)表2。各生化免疫指標(biāo)動(dòng)態(tài)觀察可見(jiàn)，2組僅GGT、IgG、GLB在部分月份比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，見(jiàn)圖1。18例初始單用UDCA應(yīng)答不佳患者在單用1年UDCA后，僅ALP、GGT顯著改善(P<0.05)；加用糖皮質(zhì)激素1年后，除GGT外，各項(xiàng)指標(biāo)均顯著改善(P<0.05或P<0.01)，見(jiàn)表3。

表2 伴自身免疫性肝炎特征原發(fā)性膽汁性膽管炎2組治療前后血清生化免疫指標(biāo)比較[M(P25～P75)，U/L]

圖1 伴自身免疫性肝炎特征原發(fā)性膽汁性膽管炎2組血清生化免疫指標(biāo)隨治療時(shí)間的變化情況 聯(lián)合治療組接受熊去氧膽酸聯(lián)合醋酸潑尼松治療，單藥治療組接受熊去氧膽酸單藥治療；AST為天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶，ALT為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，GGT為谷氨酰轉(zhuǎn)移酶，ALP為堿性磷酸酶，IgG為免疫球蛋白G，IgM為免疫球蛋白M，ALB為血清白蛋白，GLB為血清球蛋白；與單藥治療組同時(shí)間比較，aP<0.05，bP<0.01

表3 初始UDCA單藥治療后加用糖皮質(zhì)激素的伴自身免疫性肝炎特征原發(fā)性膽汁性膽管炎18例血清生化免疫指標(biāo)變化[M(P25～P75)]

2.2生化應(yīng)答及組織學(xué)緩解情況比較 聯(lián)合治療組ALP、ALT、IgG生化應(yīng)答率雖均高于單藥治療組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；病理方面，單藥治療組與聯(lián)合治療組分別有32例、10例接受了36.0(12.0～84.0)個(gè)月的規(guī)范治療后再次接受肝臟穿刺檢查，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組組織學(xué)緩解率雖高于單藥治療組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 伴自身免疫性肝炎特征原發(fā)性膽汁性膽管炎2組生化應(yīng)答及組織學(xué)緩解情況比較[例(%)]

2.3療效影響因素分析

2.3.1生化應(yīng)答影響因素分析：以是否達(dá)到完全生化應(yīng)答為因變量(0=未達(dá)到完全生化應(yīng)答，1=達(dá)到完全生化應(yīng)答),自變量包括年齡、性別、生化免疫指標(biāo)、自身抗體、治療方式、病理分級(jí)分期等。先利用單因素Logistic回歸方程逐個(gè)分析可能的影響因素，檢驗(yàn)水平設(shè)置為P<0.1。共得到6個(gè)可能因素，分別是性別、治療方式、ALP、IgG、IgM、抗Ro-52抗體，再將其納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示ALP、IgG、抗Ro-52抗體是伴AIH特征PBC患者完全生化應(yīng)答的影響因素(P<0.05或P<0.01)，見(jiàn)表5。

表5 伴自身免疫性肝炎特征原發(fā)性膽汁性膽管炎患者完全生化應(yīng)答多因素Logistic回歸分析

2.3.2組織學(xué)緩解影響因素分析：以是否達(dá)到組織學(xué)緩解為因變量(0=未達(dá)到組織學(xué)緩解，1=達(dá)到組織學(xué)緩解)，以“2.3.1”相同方法分析，結(jié)果顯示抗SSA抗體是伴AIH特征PBC患者組織學(xué)緩解的影響因素(OR=0.374,95% CI：0.194，0.719，P=0.003)。

3 討論

自身免疫性肝病主要包括PBC、AIH及原發(fā)性硬化性膽管炎，其中以PBC和AIH較為常見(jiàn)。PBC和AIH均為自身免疫介導(dǎo)的肝膽炎癥損傷性疾病,二者在臨床表現(xiàn)、生化、血清學(xué)、病理學(xué)及治療方面都各有特點(diǎn)。部分PBC患者可在初診時(shí)或隨診過(guò)程中同時(shí)表現(xiàn)AIH的臨床特征,臨床通常稱這種情況為PBC-AIH OS。相比單純PBC或AIH，PBC-AIH OS患者病情進(jìn)展快，發(fā)生肝硬化不良事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[15]。

巴黎標(biāo)準(zhǔn)目前已經(jīng)被EASL及AASLD采納，作為診斷PBC-AIH OS的推薦方法[10,13]。然而有研究顯示，在中國(guó)人群中使用巴黎標(biāo)準(zhǔn)診斷PBC-AIH OS雖特異度較高，但敏感度較低[16]。臨床部分符合PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)的自身免疫性肝病患者會(huì)伴隨AIH特征，如轉(zhuǎn)氨酶、IgG升高，組織學(xué)表現(xiàn)出界面性肝炎，但依據(jù)巴黎標(biāo)準(zhǔn)仍無(wú)法診斷為PBC-AIH OS，故稱這類患者為伴AIH特征PBC，其是否需要在UDCA治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素目前仍鮮有報(bào)道。故本研究對(duì)178例伴AIH特征PBC患者進(jìn)行回顧性分析，旨在探討此類患者的最佳治療方法。

本研究顯示，經(jīng)過(guò)1年的規(guī)范治療，2組均可顯著改善轉(zhuǎn)氨酶、ALP、GGT、IgM，雖單藥治療組治療1年后IgG與GLB水平上升，聯(lián)合治療組下降，但差異并未顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PBC患者因膽汁淤積可造成鄰近膽管的肝細(xì)胞受損，也會(huì)表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，UDCA治療后隨著膽汁淤積癥狀的減輕，轉(zhuǎn)氨酶也會(huì)逐步降低。本研究2組患者轉(zhuǎn)氨酶多為輕度升高，這或許是2種治療方法降低轉(zhuǎn)氨酶效果類似的原因。觀察各指標(biāo)隨訪過(guò)程中的動(dòng)態(tài)變化也可以發(fā)現(xiàn)，2組僅GGT、IgG、GLB在部分月份存在顯著差異。生化應(yīng)答率方面，雖聯(lián)合治療組ALP、ALT、IgG生化應(yīng)答率均高于單藥治療組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；組織學(xué)緩解方面，共有42例患者進(jìn)行了二次肝臟穿刺(單藥治療組32例、聯(lián)合治療組10例)，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組組織學(xué)緩解率高于單藥治療組，分別為60.0%和34.4%，但由于病例數(shù)較少，差異并未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

此外，筆者對(duì)18例初始單用UDCA治療應(yīng)答欠佳后再聯(lián)用糖皮質(zhì)激素治療患者進(jìn)行分析，對(duì)比這18例患者加用UDCA前、加用激素前及加用激素1年后數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，單藥治療雖可降低ALP、GGT膽汁淤積指標(biāo)，但并未顯著改善轉(zhuǎn)氨酶及免疫球蛋白水平，其IgG、IgM水平治療后反而升高；加用激素后，轉(zhuǎn)氨酶及免疫球蛋白顯著下降，膽汁淤積指標(biāo)也繼續(xù)降低。這提示，對(duì)規(guī)范UDCA單藥治療后生化應(yīng)答不佳的伴AIH特征PBC患者，可考慮加用糖皮質(zhì)激素以提高生化應(yīng)答率。因完全生化應(yīng)答與患者的疾病進(jìn)展、預(yù)后及復(fù)發(fā)關(guān)系密切，對(duì)其進(jìn)行Logistic回歸分析可以發(fā)現(xiàn)，雖然單因素Logistic回歸分析結(jié)果提示治療方式與完全生化應(yīng)答相關(guān)，但是多因素Logistic回歸分析結(jié)果并未提示二者相關(guān)，這或許和聯(lián)合治療組例數(shù)較少有關(guān)。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示與完全生化應(yīng)答顯著相關(guān)的因素有基線ALP、IgG水平及抗Ro-52抗體，與組織學(xué)緩解顯著相關(guān)的因素為抗SSA抗體。Corpechot等[17]發(fā)現(xiàn)，治療應(yīng)答不佳的PBC患者基線ALP水平顯著高于應(yīng)答良好患者，ALP水平較高意味著膽汁淤積較重，膽管的損傷也較重；血清IgG水平則可反映肝臟炎癥程度。PBC患者可合并多種自身免疫性疾病，其中干燥綜合征(sjogren syndrome, SS)最為常見(jiàn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，47%～73%的PBC患者存在眼干、口干癥狀，30%～50%的患者Schirmer試驗(yàn)陽(yáng)性，26%～93%的患者唾液腺組織學(xué)特征符合SS診斷[18]?？筊o-52抗體及抗SSA抗體與SS密切相關(guān)，Granito等[19]報(bào)道，抗SSA/Ro-52抗體陽(yáng)性的PBC患者相較陰性患者膽紅素、IgM、組織學(xué)分級(jí)都高，且更易合并SS。臨床上SS同樣可有肝損害及肝臟炎癥表現(xiàn)，且PBC合并SS可能與一般PBC患者治療方式有所差別。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素可有效降低SS患者及PBC合并SS患者肝酶指標(biāo)，但對(duì)一般PBC患者無(wú)明顯效果[20]。因此，對(duì)于初診時(shí)伴眼干、口干等SS典型癥狀且抗SSA抗體、抗Ro-52抗體陽(yáng)性的PBC患者都應(yīng)考慮是否合并SS，同時(shí)權(quán)衡其聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療的獲益情況。

綜上所述，在PBC診療過(guò)程中應(yīng)首先甄別是否合并SS或其他自身免疫性疾病，可考慮UDCA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素或其他自身免疫性疾病的相應(yīng)治療；再篩選出滿足巴黎標(biāo)準(zhǔn)的PBC-AIH OS患者，并給予UDCA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療。對(duì)于不滿足巴黎標(biāo)準(zhǔn)的PBC患者可根據(jù)IAIHG簡(jiǎn)化積分標(biāo)準(zhǔn)來(lái)界定其是否伴有AIH特征，若簡(jiǎn)化積分<6分，則給予UDCA單藥治療，應(yīng)答不佳時(shí)可加用貝特類、布地奈德等二線藥物；若簡(jiǎn)化積分≥6分，可先給予UDCA單藥治療，若應(yīng)答不佳時(shí)可考慮聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療。