吳逢波，孫聞續(xù)，蔣艾豆，劉穎，蘇娜

(四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，成都 610041)

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一類原因不明、慢性進(jìn)行性加重的纖維化性間質(zhì)性肺炎，病變主要局限在肺部，老年人多見，臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的呼吸困難、肺功能減退，預(yù)后很差。歐洲和北美的特發(fā)性肺纖維化發(fā)病率較高，亞洲的特發(fā)性肺纖維化發(fā)病率相對(duì)較低，中國(guó)暫無全國(guó)范圍的流行病學(xué)研究[1-2]。盡管特發(fā)性肺纖維化發(fā)病率總體較低，但其治療難度大、預(yù)后差，中位生存期僅為3～4年，造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會(huì)影響。

特發(fā)性肺纖維化主要治療手段包括藥物治療、非藥物治療、急性加重治療和姑息治療等，其中藥物治療包括吡非尼酮、尼達(dá)尼布、抗酸藥物、N-乙酰半胱氨酸等[3-4]。吡非尼酮是一種多效性的吡啶化合物，具有抗炎、抗纖維化和抗氧化特性，推薦用于輕中度肺功能障礙的特發(fā)性肺纖維化患者的治療。本研究擬采用快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估方法[5]對(duì)吡非尼酮治療特發(fā)性肺纖維化的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，為臨床和決策者提供科學(xué)信息和決策依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1有效性和安全性評(píng)價(jià) ①研究對(duì)象為特發(fā)性肺纖維化患者。②干預(yù)措施：吡非尼酮單藥或聯(lián)用其他常規(guī)治療藥物，劑量和療程不限。③對(duì)照措施：安慰劑、其他對(duì)照藥單藥或聯(lián)用其他常規(guī)治療藥物，劑量和療程不限。④結(jié)局指標(biāo)：有效性指標(biāo)包括用力肺活量變化、用力肺活量占預(yù)測(cè)值百分比下降值、無疾病進(jìn)展生存時(shí)間、6 min步行距離、急性發(fā)作次數(shù)、死亡等，安全性指標(biāo)為不良事件發(fā)生率。⑤研究類型：衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta 分析。排除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，干預(yù)措施或?qū)φ沾胧┎环奈墨I(xiàn)、研究類型不符的文獻(xiàn)、無法獲取全文或進(jìn)行數(shù)據(jù)得取的摘要、會(huì)議摘要。

1.1.2經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià) 納入評(píng)價(jià)吡非尼酮對(duì)比安慰劑或其他對(duì)照藥治療特發(fā)性肺纖維化的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，排除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，干預(yù)措施或?qū)φ沾胧┎环奈墨I(xiàn)、研究類型不符的文獻(xiàn)、無法獲取全文或進(jìn)行數(shù)據(jù)得取的摘要、會(huì)議摘要。

1.2檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Embase 和the Cochrane Library等英文數(shù)據(jù)庫，中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫和重慶維普(VIP)等中文數(shù)據(jù)庫，以特發(fā)性肺纖維化、吡非尼酮、idiopathic pulmonary fibrosis、IPF、Pirfenidone等進(jìn)行檢索。同時(shí)檢索國(guó)際衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估機(jī)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)(international network of agencies for health technology assessment，INAHTA)、美國(guó)衛(wèi)生保健與質(zhì)量研究局(agency for healthcare research and quality，AHRQ)、加拿大藥物衛(wèi)生技術(shù)局(Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health，CADTH)、英國(guó)國(guó)家健康研究所(National Institute for Health Research，NIHR)、衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估國(guó)際聯(lián)盟(Health Technology assessment international，HTA i)、英國(guó)國(guó)家健康與臨床卓越研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)等各大衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估網(wǎng)站。檢索時(shí)限均從建庫至2019 年10 月。語種限定為中文和英文。

1.3文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩位評(píng)價(jià)者按納/排標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取，必要時(shí)聯(lián)系原文獻(xiàn)的作者，兩位研究者對(duì)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取采用交叉核對(duì)，如遇分歧通過討論或請(qǐng)第三位研究者協(xié)助解決。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括納入研究的基本特征及結(jié)果，如研究時(shí)間、人群特征、樣本量、干預(yù)措施、對(duì)照措施、結(jié)局指標(biāo)、結(jié)果和結(jié)論等。采用國(guó)際衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估組織協(xié)會(huì)制定的HTA checklist 對(duì)衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估報(bào)告進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)；采用AMSTAR II 量表對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta 分析進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)；采用CHEERS 量表對(duì)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4數(shù)據(jù)處理 對(duì)納入的衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta 分析和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，采用定性描述性分析匯總研究結(jié)論。統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)水平為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出文獻(xiàn)2 720篇，仔細(xì)閱讀題名、摘要及全文后，排除非隨機(jī)對(duì)照研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、重復(fù)文獻(xiàn)、不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)等，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的研究16個(gè)，其中衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估報(bào)告2 篇，系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析12 篇，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究2 篇[6-21]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2納入研究的基本特征和文獻(xiàn)質(zhì)量 納入的2篇衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估報(bào)告分別來自英國(guó)國(guó)家健康研究所和英國(guó)國(guó)家健康與臨床卓越研究所，納入的12篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析有3篇來自中國(guó)，納入的2篇經(jīng)濟(jì)學(xué)研究分別來自英國(guó)和法國(guó)[6-21]。各項(xiàng)研究的基本特征見表1～3。文獻(xiàn)總體質(zhì)量良好。

表1 納入的HTA報(bào)告的基本特征

2.3有效性指標(biāo)

2.3.1用力肺活量變化 納入的2篇HTA[6-7]和5篇Meta 分析[9，12，16-18]均顯示，吡非尼酮組用力肺活量下降值顯著低于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入的1篇Meta分析[12]顯示，吡非尼酮組用力肺活量下降值與尼達(dá)尼布、N-乙酰半胱氨酸組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入的1篇Meta 分析[16]顯示，間接對(duì)比表明尼達(dá)尼布組用力肺活量下降值低于吡非尼酮組[OR=0.67，95%CI(0.51，0.88)]。

表2 納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的基本特征

表3 納入經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征

2.3.2用力肺活量占預(yù)測(cè)值百分比下降值 納入的2篇HTA[6-7]和6篇Meta分析[10-13，15，17]均顯示，吡非尼酮組用力肺活量占預(yù)測(cè)值百分比下降值顯著低于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入的3篇Meta分析[11-13]顯示，吡非尼酮組用力肺活量占預(yù)測(cè)值百分比下降值與尼達(dá)尼布組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入1篇Meta分析[12]顯示，吡非尼酮組用力肺活量占預(yù)測(cè)值百分比下降值低于N-乙酰半胱氨酸組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.3無疾病進(jìn)展生存時(shí)間 納入的2篇HTA[6-7]和1篇Meta 分析[10]顯示，吡非尼酮組無疾病進(jìn)展生存時(shí)間長(zhǎng)于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.46 min步行試驗(yàn) 納入的1篇HTA[6]顯示，吡非尼酮延長(zhǎng)6 min步行距離效果優(yōu)于安慰劑組。納入的另1篇HTA[7]顯示，在Capacity study 006 研究中，吡非尼酮延長(zhǎng)6 min步行距離效果優(yōu)于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000 9)，但在Capacity study 004 研究中，吡非尼酮延長(zhǎng)6 min步行距離效果和安慰劑比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.171)。納入的1篇Meta分析[10]顯示，吡非尼酮延長(zhǎng)6 min步行距離效果優(yōu)于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.74，95%CI(0.64，0.86)，P<0.01]。

2.3.5急性發(fā)作 納入的1篇HTA[6]顯示，盡管不同研究對(duì)急性發(fā)作定義不同，但總體看來，吡非尼酮減少急性發(fā)作次數(shù)與安慰劑比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.62，95%CI(0.29，1.39)]，吡非尼酮減少急性發(fā)作次數(shù)和尼達(dá)尼布比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.14，95%CI(0.41，3.44)]。納入的另1篇HTA[7]顯示，納入的2項(xiàng)研究結(jié)論并不一致，其中一項(xiàng)顯示吡非尼酮減少急性發(fā)作次數(shù)優(yōu)于安慰劑，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)，另一個(gè)研究顯示吡非尼酮減少急性發(fā)作次數(shù)與安慰劑比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入的2篇Meta 分析[10，16]顯示，吡非尼酮減少急性發(fā)作次數(shù)與安慰劑比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入的1篇Meta 分析[11]顯示，吡非尼酮減少急性發(fā)作次數(shù)和安慰劑比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.77，95%CI(0.26，2.28)]，吡非尼酮減少急性發(fā)作與尼達(dá)尼布比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.39，95%CI(0.00，15.53)]。

2.3.6死亡率 納入的1篇HTA[6]顯示，在第52周和72周，吡非尼酮組全因死亡率與安慰劑組、尼達(dá)尼布組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR=0.87，95%CI(0.44，1.72)]。納入的4篇Meta 分析[8，10，12，16]顯示，吡非尼酮組的全因死亡率、呼吸系統(tǒng)相關(guān)死亡率均顯著小于安慰劑組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入的另1篇Meta 分析[13，18]顯示，吡非尼酮組全因死亡率與呼吸系統(tǒng)相關(guān)死亡率和安慰劑組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入的2篇Meta 分析[13-14]顯示，吡非尼酮組全因死亡率與呼吸系統(tǒng)相關(guān)死亡率和尼達(dá)尼布組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入的1篇Meta 分析[13]顯示，吡非尼酮組呼吸系統(tǒng)相關(guān)死亡率顯著小于N-乙酰半胱氨酸聯(lián)用硫唑嘌呤組，但納入的另1篇Meta 分析[12]顯示，吡非尼酮組全因死亡率與N-乙酰半胱氨酸組無顯著性差異。納入的1篇Meta 分析[14]顯示，吡非尼酮組全因死亡率與西地那非組比較無顯著性差異[OR=0.44，95%CI(0.08，2.28)]。

2.4安全性結(jié)局 納入的1篇HTA[7]顯示，吡非尼酮與安慰劑的不良反應(yīng)總發(fā)生率相近，只是某些特殊類型如胃腸道反應(yīng)、光敏反應(yīng)稍高。納入的7篇Meta 分析[9-11，14，17-19]顯示，吡非尼酮和安慰劑比較，并不增加嚴(yán)重不良反應(yīng)危險(xiǎn)。

2.5經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià) 納入的1篇HTA[6]顯示，從英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系和社會(huì)福利角度分析，吡非尼酮和安慰劑比較的成本效益評(píng)估有相當(dāng)大的不確定性，主要是由于治療效果持續(xù)時(shí)間和模型中停止規(guī)則不確定。納入的1篇HTA[7]顯示，從英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系和社會(huì)福利角度分析，在WTP為30 000歐元/QALY 的情況下，吡非尼酮與基礎(chǔ)支持治療比較沒有優(yōu)勢(shì)(ICER：190 146歐元/QALY)，尼達(dá)尼布與基礎(chǔ)支持治療比較沒有優(yōu)勢(shì)(ICER：132 146歐元/QALY)，但從數(shù)據(jù)上看，尼達(dá)尼布的成本效果優(yōu)于吡非尼酮。納入的1篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)[20]顯示，在法國(guó)，尼達(dá)尼布治療效果優(yōu)于吡非尼酮，但價(jià)格要更低，因此尼達(dá)尼布比較于吡非尼酮更具有成本效果比。同時(shí)，納入的另1篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)[21]顯示，在英國(guó)，尼達(dá)尼布比較于吡非尼酮更具有成本效果比。

3 討論

吡非尼酮是一種多效性的吡啶化合物，具有抗纖維化和抗氧化作用，治療特發(fā)性肺纖維化的機(jī)制尚未完全明確，考慮其發(fā)揮對(duì)促炎細(xì)胞因子及促纖維化細(xì)胞因子的抑制作用，延緩肺部組織的纖維化，同時(shí)通過對(duì)自由基的清除、氧化應(yīng)激的減輕及脂質(zhì)過氧化的抑制，緩解特發(fā)性肺纖維化患者的臨床癥狀[17，22]。

本研究結(jié)果表明，有效性方面，在用力肺活量下降值、用力肺活量占預(yù)測(cè)值百分比下降值、無疾病進(jìn)展生存時(shí)間方面，吡非尼酮優(yōu)于安慰劑，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在6 min步行距離方面，多數(shù)研究顯示吡非尼酮優(yōu)于安慰劑，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；急性發(fā)作次數(shù)方面，多數(shù)研究顯示吡非尼酮與安慰劑差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；死亡率方面，多數(shù)研究顯示吡非尼酮死亡率小于安慰劑，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在用力肺活量下降值、用力肺活量占預(yù)測(cè)值百分比下降值、減少急性發(fā)作次數(shù)、死亡率方面，吡非尼酮和尼達(dá)尼布比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。安全性方面，吡非尼酮和安慰劑的不良反應(yīng)總發(fā)生率相近，只是某些特定不良反應(yīng)發(fā)生率高于安慰劑。納入的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究在英國(guó)和法國(guó)開展，吡非尼酮比較于安慰劑沒有成本效果優(yōu)勢(shì)，比較于尼達(dá)尼布也沒有成本效果優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，根據(jù)本研究的評(píng)估，吡非尼酮治療特發(fā)性肺纖維化具有良好的有效性和安全性，但是由于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究主要在英國(guó)和法國(guó)開展，其成本和國(guó)內(nèi)可能存在較大差異，因此國(guó)內(nèi)有必要對(duì)吡非尼酮治療特發(fā)性肺纖維化的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)。