吳紫紅，宋恩峰，劉莉，孫建海

(1.江漢大學(xué)附屬湖北省第三人民醫(yī)院腫瘤科，武漢 430033；2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院中醫(yī)科，武漢 430060)

原發(fā)性肝癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)，在全球范圍內(nèi)因癌癥導(dǎo)致死亡的病例中，原發(fā)性肝癌致死率排列第三[1]。該病常在慢性病毒性肝炎、肝硬化的基礎(chǔ)上逐漸發(fā)展而成，隨著飲食習(xí)慣及生活環(huán)境的改變，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)[2]。本病起病隱匿，進(jìn)展至晚期幾乎都有不同程度的頑固性腹腔積液，患者腹脹腹痛、惡心嘔吐、少尿、營(yíng)養(yǎng)不良等癥狀突出，嚴(yán)重降低生活質(zhì)量，縮短生存期[3]。由于本病發(fā)現(xiàn)時(shí)多為晚期，導(dǎo)致晚期肝癌的治療方案有限，姑息治療策略因其能明顯降低或減輕局部晚期癥狀而占據(jù)主導(dǎo)地位，如惡性腹腔積液的熱灌注治療[4]。

熱灌注治療被認(rèn)為是繼手術(shù)、化學(xué)治療(化療)、放射治療(放療)、生物療法后的第5種腫瘤治療方法[5]。目前臨床上對(duì)腹腔積液的治療較多采用腹腔灌注法或腔內(nèi)注射法，因化療藥物可直接殺滅癌細(xì)胞，抑制腹腔積液，收效良好[6]。研究顯示，積極控制腹腔積液能夠減輕原發(fā)性肝癌患者痛苦，延長(zhǎng)生命，同時(shí)為進(jìn)一步的治療創(chuàng)造條件。本研究采用前瞻性研究，旨在探討順鉑循環(huán)熱灌注化療治療原發(fā)性肝癌惡性腹腔積液的療效及安全性，以期為肝癌惡性腹腔積液的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年6月—2019年7月在江漢大學(xué)附屬湖北省第三人民醫(yī)院腫瘤科診斷為原發(fā)性肝癌伴腹腔積液的患者86例，所有患者均經(jīng)病理學(xué)及影像學(xué)證實(shí)為原發(fā)性肝癌，并伴有惡性腹腔積液。按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組各43例。治療組43例，男23例，女20例；年齡(63.46±3.82)歲；病程(1.3±0.4)年；卡氏功能狀態(tài)評(píng)分(Karnofsky，KPS)(85.25±5.62)分；肝功能Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)30例，B級(jí)13例；TNM(tumor node metastasis，腫瘤分期)分期：Ⅱ期16例，Ⅲ期20例，Ⅳ期7例。對(duì)照組43例，男24例，女19例；年齡(64.02±3.41)歲；病程(1.4±0.3)年；KPS(84.85±6.44)分；肝功能Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)29例，B級(jí)14例；TNM分期：Ⅱ期15例，Ⅲ期20例，Ⅳ期8例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究為前瞻性研究，經(jīng)過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合2017版《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》中診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)、血清學(xué)等確診為原發(fā)性肝癌[7]；②影像學(xué)檢查證實(shí)腹腔積液為中等量及以上，且在腹腔積液中找到癌細(xì)胞證實(shí)為惡性腹水；③不伴有其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病，KPS>70 分，肝功能Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)或B級(jí)，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；④本次治療前均未接受腹腔灌注治療，納入后無化療禁忌證；⑤年齡18～70歲；⑥簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他疾病導(dǎo)致的腹腔積液；②合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎等臟器功能障礙者，有出血或出血傾向、嚴(yán)重骨髓抑制者；③已接受其他相關(guān)治療，可能影響觀察指標(biāo)者；④年齡<18 歲或>70歲；⑤精神障礙或認(rèn)知功能不全者，對(duì)所涉及藥物過敏者，依從性差者；⑥在治療療程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或并發(fā)癥，經(jīng)過臨床醫(yī)師評(píng)估后退出本次研究者。

1.4治療方法 在超聲引導(dǎo)下，所有患者雙側(cè)中下腹行腹腔積液定位后，在無菌條件下應(yīng)用中心靜脈導(dǎo)管行雙側(cè)腹腔穿刺引流術(shù)，置入腹腔引流管作為灌注的出入水口。

所有患者均以0.9%氯化鈉注射液(中國(guó)大冢制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20043271，規(guī)格：500 mL：4.5 g)3000 mL+順鉑(云南生物谷燈盞花藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20043889，規(guī)格：2 mL：10 mg)40 mg+地塞米松注射液(天津藥業(yè)焦作有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H41020036，規(guī)格：1 mL：5 mg)5 mg行腹腔灌注；治療組將雙側(cè)腹腔引流管與腔內(nèi)腫瘤熱循環(huán)灌注機(jī)(吉林邁達(dá)醫(yī)療器械股份有限公司，RHL-2000A型)的循環(huán)管路出入口相連接，藥物由入口灌入，灌注機(jī)參數(shù)設(shè)定為循環(huán)速度30～60 mL·min-1，治療溫度43 ℃，循環(huán)灌注時(shí)間60～90 min，緩慢放出灌注液；對(duì)照組將上述藥物從一側(cè)腹腔引流管內(nèi)緩慢灌入，同時(shí)開放對(duì)側(cè)腹腔引流管引流，緩慢放出灌注液，灌注時(shí)間60～90 min；待兩組患者腹腔積液引流干凈、灌注完成后，將順鉑40 mg+地塞米松5 mg注入腹腔保留，撤除連接裝置，肝素帽封管，灌注完成后囑患者反復(fù)變換體位。

兩組患者均每周治療1次，連續(xù)灌注4周，若療程未完成，而腹腔積液已完全消失，則暫停灌注化療。兩組灌注期間嚴(yán)密觀察患者各項(xiàng)生命體征，所有患者均行止吐、利尿、護(hù)肝護(hù)胃等對(duì)癥治療。每周彩超復(fù)查腹腔積液情況，復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、甲胎蛋白(alpha fetal protein，AFP)等指標(biāo)，并進(jìn)行KPS評(píng)分。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1腹腔積液療效評(píng)估 根據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦的實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]，采用腹部B超探查腹腔積液情況，完全緩解(complete remission，CR)：腹腔積液完全消失，且持續(xù)時(shí)間≥4周；部分緩解(partial remission，PR)：腹腔積液明顯減少，B超顯示最大液性暗區(qū)深度減少量≥50%，且持續(xù)時(shí)間≥4周；穩(wěn)定(stable disease，SD)：腹腔積液減少，B超顯示最大液性暗區(qū)深度減少量<50%或增加量<25%；進(jìn)展(progressive disease，PD)：腹腔積液量無變化，或B超顯示最大液性暗區(qū)深度增加量≥25%；總有效率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.5.2生活質(zhì)量及生存率 根據(jù)文獻(xiàn)[9]KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定兩組患者治療前后日常生活能力及體力狀況；統(tǒng)計(jì)兩組患者3個(gè)月、6個(gè)月生存率。

1.5.3腫瘤標(biāo)志物變化 檢測(cè)兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物分子癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、AFP、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)指標(biāo)變化情況。

1.5.4肝功能變化 觀察兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)變化情況，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-谷氨酰氨基轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)。

1.5.5不良反應(yīng) 觀察記錄兩組患者治療過程中及治療后不良反應(yīng)情況。

2 結(jié)果

2.1兩組患者治療后腹腔積液療效評(píng)估 見表1。

表1 兩組患者腹腔積液療效比較

2.2兩組患者治療前后生活質(zhì)量KPS評(píng)分及生存率 見表2、表3。

表2 兩組患者治療前后KPS評(píng)分比較

表3 兩組患者治療后生存率比較

2.3兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)變化情況 見表4。

表4 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.4兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)變化情況 見表5。

表5 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較

2.5兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)總體較輕微，主要不良反應(yīng)為骨髓抑制(對(duì)照組、治療組各1例)、肝腎功能受損(對(duì)照組1例)、惡心嘔吐(對(duì)照組1例，治療組3例)等，經(jīng)對(duì)癥治療后均緩解；無腹腔感染、治療相關(guān)性死亡、不能耐受熱灌注等特殊情況；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率(對(duì)照組7.0%，治療組9.3%)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

原發(fā)性肝癌是臨床常見發(fā)病率、死亡率均較高的惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球肝癌新發(fā)和死亡病例超過半數(shù)來自我國(guó)[10]。該病起病隱匿，具有較強(qiáng)的侵襲性，極易向遠(yuǎn)處器官組織轉(zhuǎn)移，在確診時(shí)大多已進(jìn)展至晚期，臨床上僅能采取姑息保守治療，預(yù)后較差[11]。中晚期肝癌患者常伴有惡性腹腔積液形成，表現(xiàn)為惡心嘔吐、腹脹腹痛、胸悶氣短等，甚至出現(xiàn)呼吸困難等急重癥，嚴(yán)重降低肝癌患者的生活質(zhì)量及生存期[12]。

循環(huán)熱灌注化療是目前治療惡性腫瘤腹腔積液的主要方式，因化療藥物暴露于腹腔內(nèi)，可直接接觸殘留的微小癌細(xì)胞，其進(jìn)行程序高度標(biāo)準(zhǔn)化，可保證藥物的最佳分配，并有效控制停藥時(shí)間，且治療后無粘連風(fēng)險(xiǎn)[13]。最初的研究[14]已證實(shí)，正常組織細(xì)胞可耐受45～47 ℃不受損，而癌細(xì)胞在42～45 ℃范圍內(nèi)持續(xù)10～60 min會(huì)導(dǎo)致致命的損傷，包括細(xì)胞膜和細(xì)胞核的改變、蛋白質(zhì)變性和鈣滲透性的改變等?，F(xiàn)代研究表明，熱療能通過增加DNA交聯(lián)和腫瘤滲透性來增加化療藥物的細(xì)胞毒性作用，由于腫瘤細(xì)胞相對(duì)較差的灌注及酸中毒、營(yíng)養(yǎng)不良的環(huán)境，導(dǎo)致熱效應(yīng)會(huì)不成比例地影響缺氧腫瘤細(xì)胞[13]。一項(xiàng)回顧性研究顯示，與單純的全身化療比較，循環(huán)熱灌注化療治療轉(zhuǎn)移性腹膜癌患者的總體預(yù)后、生存期顯著改善，前景廣闊，循環(huán)熱灌注化療可針對(duì)性治療腹膜腫瘤性疾病[15]。

在國(guó)際上，腹腔熱灌注技術(shù)在用藥方案、溫度和治療時(shí)間上幾乎沒有一致性，然而，大多數(shù)研究至少使用一種鉑類藥物，最常見的是順鉑、奧沙利鉑或卡鉑等[16]。順鉑可廣泛用于有效治療各種類型的癌癥，主要作用模式是與癌細(xì)胞DNA上的嘌呤堿基交聯(lián)，干擾DNA修復(fù)機(jī)制，造成DNA損傷，進(jìn)而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[17]。研究證實(shí)，順鉑等化療藥聯(lián)合循環(huán)熱灌注可產(chǎn)生協(xié)同作用，能直接殺滅肝癌細(xì)胞及腹腔積液中游離的癌細(xì)胞，提升療效。

本研究結(jié)果顯示，順鉑循環(huán)熱灌注化療能夠明顯提高原發(fā)性肝癌腹腔積液患者的治療效果，降低腫瘤標(biāo)志物(CEA、AFP、CA125)水平，改善肝功能(ALT、AST、GGT)指標(biāo)，提高生活質(zhì)量，一定程度延長(zhǎng)生存期。本研究還顯示，兩組患者骨髓抑制、肝腎功能受損、消化道癥狀等不良反應(yīng)總體均較輕微，表明順鉑聯(lián)合熱灌注化療安全性較好，患者耐受程度較高，臨床實(shí)用性較大。但本研究存在樣本量小、隨訪時(shí)間較短、用藥單一等問題，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大研究，以探討順鉑聯(lián)合熱灌注化療治療原發(fā)性肝癌腹腔積液的臨床價(jià)值。