王怡 楊宏毅 楊煥煥

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是育齡期婦女常見的一種內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，臨床上以肥胖、高雄激素血癥、稀發(fā)排卵或不排卵及胰島素抵抗（insulin resistance，IR）為主要特征，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量、生育及遠(yuǎn)期健康。PCOS在育齡期婦女中發(fā)病率為5%～10%。但病因和發(fā)病機制尚不清楚。其中腸道菌群失調(diào)所導(dǎo)致的SCFAs代謝異常與PCOS的相關(guān)性成為研究熱點[1]。Zhang等[2]檢測出PCOS患者體內(nèi)乙酸、丙酸、丁酸含量分別比對照組顯著降低。本文旨在探討SCFAs（short-chain fatty acids，SCFAs）在PCOS發(fā)生發(fā)展過程中的可能作用，以期能為基于腸道菌群靶點治療PCOS提供新的幫助。

1 短鏈脂肪酸

1.1 SCFAs的概述

SCFAs是由1～6個碳原子組成的有機脂肪酸。主要是由膳食纖維、抗性淀粉、低聚糖、菊粉等未消化吸收的碳水化合物經(jīng)腸道菌群產(chǎn)生[3]，其種類和數(shù)量受到發(fā)酵底物、腸道菌群等因素的影響。其中乙酸、丙酸、丁酸為SCFAs的主要成分。厭氧菌為常見的產(chǎn)SCFAs的菌群，主要包括擬桿菌屬，雙歧桿菌屬等。SCFAs在人體內(nèi)發(fā)揮保護(hù)腸黏膜屏障、調(diào)節(jié)免疫、調(diào)節(jié)腸道菌群平衡、調(diào)控能量攝入、抗腫瘤和調(diào)控基因表達(dá)等重要作用。

1.2 SCFAs的生物學(xué)功能

1.2.1 增強腸道屏障 SCFAs通過多種途徑影響腸道屏障功能，SCFAs激活A(yù)MPK通路，增加緊密連接蛋白和粘蛋白等表達(dá)，維持腸道屏障的完整性[4]。SCFAs可以降低腸道微環(huán)境的pH值，增強腸道化學(xué)屏障，抑制有害菌的增殖，減緩炎癥的發(fā)生[5]。

1.2.2 調(diào)控能量攝入 SCFAs受體主要為G蛋白偶聯(lián)受體（G-protein-coupled receptors，GPR），其中 SCFAs的特異性受體GPR41和GPR43主要在脂肪細(xì)胞及免疫細(xì)胞中表達(dá)，參與調(diào)節(jié)人體能量代謝以及介導(dǎo)抗炎作用。SCFAs結(jié)合GPR41和GPR43受體可以調(diào)節(jié)飽腹激素的分泌，抑制食欲，調(diào)控能量的攝入，改善肥胖[6]。

1.2.3 調(diào)節(jié)免疫 研究發(fā)現(xiàn)SCFAs主要通過激活GPRs和抑制組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases, HDACs）。SCFAs激活GPR41、GPR43和GPR109后，從而產(chǎn)生趨化因子和細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫。SCFAs抑制HDACs，減少核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）活動，從而抑制中性粒細(xì)胞對炎癥部位的趨化[7]。

2 短鏈脂肪酸參與調(diào)控PCOS的發(fā)病發(fā)展的作用

2.1 短鏈脂肪酸與胰島素抵抗

IR是PCOS患者最常表現(xiàn)出的內(nèi)分泌特征之一，50%～70%的PCOS患者存在不同程度的IR，肥胖型患者表現(xiàn)尤為突出[8]。PCOS患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險高于正常女性[9]。胰島素抵抗與肥胖可加重PCOS患者糖脂代謝紊亂及高雄激素血癥[10]。研究表明[11]，增加膳食纖維的攝入與口服丁酸鹽補充物能夠預(yù)防肥胖與改善胰島素敏感性。腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致SCFAs含量發(fā)生改變，在伴有IR的PCOS患者中更為明顯[12]。馬臣臣等[13]發(fā)現(xiàn)，Bifidobacterium lactis V9可以改善PCOS患者腸道菌群，顯著增加的Lactobacillus可以生成乳酸從而促進(jìn)產(chǎn)丁酸的Faecalibacterium的生長，進(jìn)而改善機體代謝水平。Zhao等[14]研究證實，高膳食纖維飲食可以改變腸道菌群，促進(jìn)丁酸的產(chǎn)生，進(jìn)而改善2型糖尿病患者的葡萄糖穩(wěn)態(tài)。另外，SCFAs可以通過其受體調(diào)節(jié)GLP-1的分泌，抑制食欲，增強胰島素的分泌。Sun等[15]研究顯示，GLP-1受體激動劑艾塞那肽比二甲雙胍更顯著降低PCOS大鼠體質(zhì)量，改善胰島素抵抗。由此可以假設(shè)SCFAs的改變可預(yù)防PCOS患者的肥胖，增加外周血胰島素敏感性，改善IR情況，進(jìn)而在一定程度上改善PCOS患者的臨床癥狀。

2.2 短鏈脂肪酸與慢性炎癥

研究表明，PCOS與慢性低度炎癥反應(yīng)關(guān)系密切。其中C反應(yīng)蛋白（CRP）、TNF-α、IL-6、IL-18等是主要的炎癥標(biāo)志物[16]。腸道菌群失調(diào)可能導(dǎo)致慢性炎癥。Tremellen等[17]推測，PCOS患者因腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致腸黏膜通透性增加，革蘭陰性菌分泌的內(nèi)毒素脂多糖（lipopolysaccaride，LPS）進(jìn)入血循環(huán)，激活免疫系統(tǒng)，干擾胰島素受體后信號通路，導(dǎo)致胰島素抵抗，進(jìn)而引起高雄激素血癥和卵泡發(fā)育障礙。當(dāng)用菊粉干預(yù)PCOS小鼠后，發(fā)現(xiàn)血漿中的促炎因子TNF-α、IL-6生成顯著降低[18]。這些發(fā)現(xiàn)提示SCFAs可通過增強腸道屏障，抑制炎性因子分泌，維持免疫穩(wěn)態(tài)，降低PCOS炎癥，改善胰島素抵抗與卵泡發(fā)育。

3 飲食干預(yù)改善肥胖型PCOS

PCOS患者中肥胖或超重的患病率高達(dá)50%[19]。肥胖誘導(dǎo)的炎癥與胰島素抵抗可能參與PCOS的發(fā)生發(fā)展[20]，故而近年來，肥胖型PCOS患者的一線治療方式為生活方式干預(yù)。SCFAs可顯著降低高脂飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠的體質(zhì)量，改善糖脂代謝紊亂[21]。因此，可以通過飲食干預(yù)以增加SCFAs，降低慢性炎癥狀態(tài)、改善胰島素抵抗，進(jìn)而改善肥胖型PCOS癥狀。Cunha等[22]研究PCOS患者的飲食模式后發(fā)現(xiàn)，膳食纖維的攝入量與總體脂肪呈負(fù)相關(guān)，有助于葡萄糖的代謝。一項針對PCOS患者的臨床實驗表明，PCOS患者攝入抗性糊精后，血清中的LDL-C、甘油三酯、總膽固醇水平顯著降低，月經(jīng)周期間隔趨于正常，多毛癥得到緩解[23]。因此，通過飲食干預(yù)增加SCFAs來控制體質(zhì)量治療肥胖型PCOS患者存在一定可行性，應(yīng)在對自身的腸道菌群構(gòu)成及豐度有了更加清晰的了解后，再確定相應(yīng)的個性化飲食調(diào)整。

綜上所述，腸道菌群代謝物SCFAs可能通過以上多種途徑、多種因素參與PCOS的發(fā)生發(fā)展。但目前有關(guān)PCOS病理生理過程的改變與SCFAs之間關(guān)系尚待進(jìn)一步研究。關(guān)于SCFAs的實驗結(jié)果大部分來源于動物，目前該領(lǐng)域還缺乏人體中SCFAs與PCOS關(guān)系的直接證據(jù)?；赟CFAs與PCOS相關(guān)性所展開的研究可為基于腸道菌群靶點的PCOS及代謝性疾病的預(yù)防及治療提供新思路。