王秋毅 朱慧莉 黃 薇 張國(guó)楠

1.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院，出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(成都，610041)；2.四川省腫瘤醫(yī)院

育齡期女性惡性腫瘤的發(fā)生率為1%～2%，隨著惡性腫瘤診斷水平提高和治療方法的進(jìn)步，育齡期婦女的生存率大大提高，在美國(guó)， 其5年生存率高達(dá)83%[1-2]。而惡性腫瘤也呈現(xiàn)出低齡化趨勢(shì)，目前，每250個(gè)患者中就有1人曾是未成年的癌癥患者。約4%的女性惡性腫瘤確診時(shí)不到35歲，大約75%的年輕女性癌癥患者未來仍有生育愿望[3]。對(duì)于這些年輕的惡性腫瘤患者，在腫瘤治療過程中，應(yīng)重視腫瘤治療方法帶來的不孕不育和卵巢功能不全問題，不僅實(shí)現(xiàn)患者生命的延續(xù)的同時(shí)，還有生育后代的可能。

1 年輕惡性腫瘤患者的不孕風(fēng)險(xiǎn)和生育力保存的咨詢

腫瘤的治療包括手術(shù)、放療和化療，絕大多數(shù)的腫瘤患者需要這樣的治療達(dá)到治愈、降低和延緩腫瘤復(fù)發(fā)，而這些治療方式，尤其是放療和化療對(duì)性腺的損傷是不容質(zhì)疑的，目前新興的靶向治療是否對(duì)性腺有影響尚不得而知。因此，年輕腫瘤患者的生育需求應(yīng)受到重視，這不僅是生殖醫(yī)生的工作，更應(yīng)當(dāng)受到腫瘤醫(yī)生的關(guān)注，生育力保存需要在腫瘤治療前的醫(yī)患溝通中得以體現(xiàn)，讓年輕的腫瘤患者和家人在獲取腫瘤治療方案同時(shí)也關(guān)注到其生育能力保護(hù)問題。同時(shí)生殖醫(yī)生的參與或者腫瘤--生殖多學(xué)科合作也會(huì)提升患者和家人對(duì)生育力保存的認(rèn)知和接受度。

美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)在2018年更新的癌癥患者生育力保存臨床實(shí)踐指南中，再次強(qiáng)調(diào)了腫瘤專業(yè)醫(yī)生在生育力保存咨詢中的職責(zé)[4]，強(qiáng)調(diào)在腫瘤治療前，應(yīng)向年輕患者說明治療可能導(dǎo)致不孕不育；對(duì)于有生育需求或者目前生育需求不明確的患者，建議向生殖醫(yī)生進(jìn)行詳細(xì)的生育力保存咨詢；生殖醫(yī)生應(yīng)向患者和家人詳細(xì)介紹生育力保存的方法及利弊。但是，在臨床實(shí)踐中，由于腫瘤治療的復(fù)雜性，或者腫瘤治療對(duì)生育的影響尚不明確，導(dǎo)致無法準(zhǔn)確評(píng)估生育風(fēng)險(xiǎn)，加之腫瘤的嚴(yán)重程度和治療的緊迫性、家庭和配偶的意愿，以及生育力保存帶來的額外費(fèi)用是影響患者考慮生育力保存的主要原因。另外，在進(jìn)行咨詢時(shí)，應(yīng)向患者明確說明生育力保存不能保證今后的妊娠和活產(chǎn)，故在進(jìn)行生育力保存咨詢的同時(shí)，也有采用如贈(zèng)卵、代孕、領(lǐng)養(yǎng)等替代方法的建議。另外，在實(shí)施生育力保存前，應(yīng)成立由相關(guān)科室組成的生育力保存小組，實(shí)現(xiàn)患者在不同科室間的快速轉(zhuǎn)診、記錄、溝通和追蹤[5]。

2生育力保存方法

目前生育力保存技術(shù)的發(fā)展和保存方法的應(yīng)用，使得年輕腫瘤患者對(duì)生育力保存的接受度也逐漸提升。女性生育力保存方法的選擇應(yīng)根據(jù)患者年齡、是否結(jié)婚、腫瘤治療方法，以及延遲治療的可能性。具體方法包括輔助生殖技術(shù)(ART)和手術(shù)(卵巢移位術(shù)、卵巢組織冷凍、子宮固定術(shù)/子宮移位術(shù))。

2.1 輔助生殖技術(shù)

在生育力保存技術(shù)中，運(yùn)用得較成熟的是胚胎冷凍和卵子冷凍。首先，患者進(jìn)行2周左右的控制性超促排卵(COH)，促進(jìn)多個(gè)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育，當(dāng)卵泡發(fā)育到成熟大小時(shí)實(shí)施扳機(jī)，扳機(jī)后36h在超聲引導(dǎo)下經(jīng)陰道穿刺取卵術(shù)，獲取的卵子可以直接冷凍，或者通過體外受精后形成胚胎，再進(jìn)行胚胎冷凍保存。

卵子冷凍的優(yōu)點(diǎn)是提高生殖的自主性，即精子可來自非固定的配偶或者捐精者，可避免胚胎冷凍帶來的倫理問題，并減少初期費(fèi)用；缺點(diǎn)是復(fù)蘇的冷凍卵子受精率低，尤其是不成熟卵子，因此，在獲取未成熟卵子后先進(jìn)行體外卵子成熟(IVM)，再凍存成熟的卵子。胚胎冷凍技術(shù)是目前最為成熟的技術(shù)，冷凍胚胎的復(fù)蘇率、妊娠率穩(wěn)定[6]，尤其適用于已婚的婦女，或高齡婦女需要進(jìn)行胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)者；缺點(diǎn)是如果離婚或者配偶意外死亡的情況下，冷凍胚胎將被廢棄。當(dāng)然，有的患者也可以選擇同時(shí)冷凍卵子和胚胎，在保證活產(chǎn)的同時(shí)也保證生殖的自主性。

針對(duì)于腫瘤患者的促排卵方案需要重視安全性和時(shí)效性，尤其要避免發(fā)生卵巢過度刺激綜合征(OHSS)，需要優(yōu)化促排卵方案。由于腫瘤治療的時(shí)限需求，無法進(jìn)行多次促排卵周期，因此，要在有限的促排周期得到足量?jī)?yōu)質(zhì)的卵子是對(duì)生育力保存技術(shù)的重大挑戰(zhàn)。常規(guī)的COH方案的實(shí)施是基于卵泡發(fā)育和子宮內(nèi)膜的同步性，然而，在腫瘤患者促排實(shí)施時(shí)無需考慮子宮內(nèi)膜的同步性，可以采用隨機(jī)啟動(dòng)促排方案，即在月經(jīng)周期的任意時(shí)間開始超促排卵治療，可獲得與常規(guī)方案相似的獲卵成功率。隨機(jī)啟動(dòng)促排方案較常規(guī)方案能夠縮短時(shí)間，讓患者更早接受腫瘤治療[7]。對(duì)于低反應(yīng)患者，可以采用連續(xù)促排卵方案，即在第1次獲卵的2周內(nèi)，甚至在同一天內(nèi)再次啟動(dòng)第2次促排卵治療，以縮短促排卵所需時(shí)間[8-9]。對(duì)于高反應(yīng)患者，使用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)扳機(jī)可降低OHSS的風(fēng)險(xiǎn)，以免因?yàn)橹委烵HSS而延遲腫瘤的治療[10]。在促排卵過程中產(chǎn)生的內(nèi)源性雌激素水平增高對(duì)于一些雌激素依賴性腫瘤，如乳腺癌的關(guān)聯(lián)性尚不確定。研究表明，在COH時(shí)加用芳香化酶抑制劑，可以在不影響卵泡發(fā)育同時(shí)降低內(nèi)源性雌激素水平，適用于雌激素受體陽性的腫瘤患者[10-11]。

2.2 手術(shù)方法

2.2.1卵巢移位術(shù)盆腔腫瘤需要盆腔放射治療，而性腺對(duì)于放射劑量極為敏感，放療對(duì)于患者卵巢功能的影響取決于患者的年齡、放射總劑量和區(qū)域、分段照射方案[12]。早在1958年，McCall等[13]報(bào)道,通過卵巢移位術(shù)保留盆腔放療患者的卵巢功能。除非病人因其他原因需要開腹，腹腔鏡手術(shù)是卵巢移位術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，離斷卵巢與子宮之間血管蒂后游離卵巢動(dòng)靜脈，固定卵巢于同側(cè)腹壁，使卵巢位于放射范圍外，理想的位置是在骨盆邊緣以上，盡可能向外側(cè)固定，以確保卵巢在大多數(shù)放射野以外。完成治療后，可以通過COH和經(jīng)腹穿刺取卵術(shù)獲得卵子[14]。但是，若骨盆上方有散在射線，或移位后卵巢血供受損，可能導(dǎo)致卵巢移位失敗[14-15]。卵巢移位保留卵巢功能的效果報(bào)道不一致[16-19]。2019年一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)指出，64%～100%單獨(dú)進(jìn)行短距離照射治療者恢復(fù)卵巢功能，而接受體外照射治療者卵巢功能恢復(fù)比例為20%～100%，而接受同步放療和化療治療者，卵巢功能受損尤為嚴(yán)重，僅0～69%的患者恢復(fù)卵巢功能[20]。因此，有專家推薦進(jìn)行一側(cè)卵巢移位、對(duì)側(cè)卵巢組織冷凍的生育力保存方法。

2.2.2卵巢組織冷凍1999年首例人類卵巢組織冷凍并成功移植[21]。2004年1例霍奇金淋巴瘤患者在卵巢組織冷凍保存和移植后獲得活產(chǎn)[22]。卵巢組織冷凍保存和移植是在腹腔鏡下切除一側(cè)卵巢或部分卵巢，然后迅速在實(shí)驗(yàn)室切成薄片后冷凍保存，等腫瘤治愈且患者出現(xiàn)卵巢功能低下或者功能不全，再次腹腔鏡將冷凍的卵巢組織放回卵巢內(nèi)或者盆側(cè)壁的腹膜下。該方法適合于需要立即化療、無法等待2周的COH者，或不接受COH的成年患者保留生育能力，也是青春期前女孩保留生育能力的唯一選擇[23]，相對(duì)于卵子冷凍，該方法可儲(chǔ)存大量的原始卵泡和初級(jí)卵泡，并且能夠確保卵巢內(nèi)分泌功能的恢復(fù)[24]。據(jù)報(bào)道,有95%的患者在卵巢移植后恢復(fù)月經(jīng)[1]，卵巢組織冷凍的妊娠率可達(dá)30%，活產(chǎn)率23%[25]，也有報(bào)道為30%～40%[22]。在中國(guó)，卵巢組織冷凍在年輕的腫瘤患者應(yīng)用，并在2018年制定卵巢組織凍存與移植中國(guó)專家共識(shí)[26]。我國(guó)自開展這項(xiàng)技術(shù)后，也有成功移植并恢復(fù)內(nèi)分泌功能的個(gè)例報(bào)道[27-28]。迄今全球有130余例通過卵巢組織冷凍保存和移植成功活產(chǎn)的案例[14]。在卵巢移植過程中，目前較為擔(dān)憂的問題是可能將原發(fā)腫瘤細(xì)胞重新植入機(jī)體，因此，根據(jù)腫瘤特點(diǎn)對(duì)卵巢組織冷凍進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)腫瘤患者，建議從凍存的卵巢組織獲取原始卵泡，進(jìn)行體外成熟、受精，從而避免卵巢組織移植帶來的腫瘤生長(zhǎng)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[29]。

2.2.3子宮固定術(shù)/子宮移位術(shù)放療不僅會(huì)引起卵巢損傷，還會(huì)造成子宮血管、肌肉組織和子宮內(nèi)膜損傷，從而導(dǎo)致不孕、自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩等發(fā)生率增加[30]。針對(duì)需要放療的盆腔腫瘤-直腸癌，有研究報(bào)道進(jìn)行盆腔放療前先進(jìn)行卵巢移位術(shù)和子宮固定術(shù)，盡量固定子宮于腹前壁，術(shù)后患者成功活產(chǎn)[31]。2017年，首次報(bào)道為1例即將進(jìn)行盆腔放療的直腸腺癌患者進(jìn)行了子宮移位術(shù)和卵巢移位，避免了放療對(duì)子宮和卵巢的影響[32]。但是，子宮移位術(shù)手術(shù)范圍大，子宮血供可能受影響，且術(shù)后需1個(gè)月才能進(jìn)行盆腔放療，可能會(huì)延誤疾病的治療。因此，子宮固定術(shù)/子宮移位術(shù)僅少數(shù)的個(gè)案報(bào)道，還需進(jìn)一步研究。

腫瘤患者在接受腫瘤的放化療時(shí)，會(huì)加速卵巢組織內(nèi)卵泡的耗竭，使治愈后的年輕腫瘤患者無法生育，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和家庭穩(wěn)定。生育力保存的理念和咨詢應(yīng)該貫徹在腫瘤治療中，腫瘤醫(yī)生和生殖醫(yī)生應(yīng)共同對(duì)年輕的腫瘤患者進(jìn)行生育風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，為患者提供保留生育能力的建議，制定個(gè)體化的生育力保存方案。