李煒霞

[摘要] 目的 分析不同化療途徑治療的宮頸癌患者經(jīng)PI3K/AKT信號通路采用順鉑及紫杉醇脂質(zhì)體治療的效果。 方法 選擇2017年9月至2018年6月在本院進(jìn)行宮頸癌化療的患者70例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A組（35例）及B組（35例），每組患者均使用順鉑及紫杉醇脂質(zhì)體進(jìn)行化療，其中A組患者通過靜脈滴注方式用藥，B組患者通過動脈灌注方式用藥。采集全部患者的宮頸癌組織進(jìn)行檢查，比較兩組患者腫瘤組織中PI3K及AKTmRNA的表達(dá)情況，治療總有效率，1年、2年無病生存率，中位無病生存時(shí)間及不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 B組腫瘤組織中PI3K及AKTmRNA的表達(dá)均低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;A組與B組患者治療總有效率分別為77.14%、94.29%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;A組與B組患者2年無病生存率分別為82.86%、97.14%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;B組平均無病生存時(shí)間長于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;B組免疫力下降、骨髓抑制、過敏反應(yīng)及胃腸道反應(yīng)發(fā)生率均低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 宮頸癌患者使用順鉑和紫杉醇脂質(zhì)體經(jīng)動脈灌注方式實(shí)施化療，可提升治療效果、減少不良反應(yīng)，安全性較高，PI3K/AKT信號通路有望成為宮頸癌治療新方向。

[關(guān)鍵詞] 宮頸癌;化療;PI3K/AKT信號通路;順鉑;紫杉醇脂質(zhì)體

[Abstract] Objective To analyze the effects of cisplatin and paclitaxel liposomes in patients with cervical cancer treated by different chemotherapy pathways via PI3K/AKT signaling pathway. Methods A total of 70 patients who received chemotherapy for cervical cancer in our hospital from September 2017 and June 2018 were selected as the objects. According to the random number table method， they were divided into group A （35 cases） and group B （35 cases）. The patients in both groups were treated with cisplatin and paclitaxel liposome for chemotherapy. The patients in group A received drugs via intravenous drip， and group B received drugs via arterial infusion. The cervical cancer tissues from all patients were collected for examination. The expressions of PI3K and AKTmRNA in the tumor tissues were compared in the two groups of patients. The total effective rate of treatment， the one-year and two-year disease-free survival rate （DFSR）， the median disease-free survival time （DFST） and the adverse reactions（ARs） were compared between two groups. Results In tumor tissues， the expressions of PI3K and AKTmRNA in group B were significantly lower than those in group A（P<0.05）. The total effective rates of treatment for patients in group A and group B were 77.14% and 94.29%， respectively， the difference was statistically significant（P<0.05）. The two-year DFSR of patients in group A and group B were 82.86% and 97.14%， respectively， the difference was statistically significant（P<0.05）. In terms of average DFST， group B was significantly longer than group A（P<0.05）. In terms of immunity， bone marrow suppression， allergic reactions and gastrointestinal reactions， group B was significantly lower than group A（P<0.05）. Conclusion The intra-arterial infusion of cisplatin and paclitaxel liposomes can improve the therapeutic effect， and reduce adverse reactions for cervical cancer patients， with higher safety. In addition， the PI3K/AKT signaling pathway is expected to become a new direction for the treatment of cervical cancer.

[Key words] Cervical cancer; Chemotherapy; PI3K/AKT signaling pathway; Cisplatin; Paclitaxel liposomes

宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤，其主要出現(xiàn)在子宮頸位置[1]。早期患者大多無明顯臨床表現(xiàn)，一般在疾病篩查時(shí)才會被檢出;伴隨疾病的進(jìn)一步發(fā)展，患者可有接觸性出血及陰道異常出血等臨床表現(xiàn);當(dāng)處于疾病晚期時(shí)，因腫瘤對宮頸周圍組織或器官造成侵犯，會使患者出現(xiàn)肛門墜脹感、腿部腫脹、腎功能損傷及陰道大出血等臨床表現(xiàn)，對患者生命安全造成嚴(yán)重威脅[2-3]。因此，在疾病早期及時(shí)采取有效措施進(jìn)行治療，對改善疾病預(yù)后具有積極意義。當(dāng)前臨床對于宮頸癌通常采用根治性手術(shù)、放射及化學(xué)藥物治療，其中根治性手術(shù)對于早期患者可發(fā)揮良好的治療效果，但是對于腫瘤體積較大且存在炎癥及壞死等情況的患者，需要采取放射或化學(xué)藥物治療[4]。順鉑及紫杉醇脂質(zhì)體屬于臨床常用的化療藥物，但是臨床對于上述兩種藥物通過何種途徑實(shí)施化療的研究較少，一定程度上限制了宮頸癌化療效果的提升[5-6]。為提升順鉑及紫杉醇脂質(zhì)體的治療效果，本研究分別觀察采用靜脈滴注及動脈灌注方式使用順鉑及紫杉醇脂質(zhì)體化療的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2017年9月至2018年6月在本院進(jìn)行宮頸癌化療的患者70例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A組（35例）及B組（35例）。A組年齡40～55歲，平均（47.19±2.42）歲;鱗癌18例、腺癌10例、鱗腺癌7例。B組年齡41～53歲，平均（47.25±2.53）歲;鱗癌19例、腺癌9例、鱗腺癌7例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)[7]：①符合宮頸癌診斷標(biāo)準(zhǔn);②納入研究前未進(jìn)行化學(xué)藥物治療;③患者及其家屬在充分了解研究目的及研究方法后自愿參加研究。排除標(biāo)準(zhǔn)[8]：①已經(jīng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者;②機(jī)體肝腎功能有明顯異常者;③存在嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙，無法正常進(jìn)行言語交流者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

1.2方法

全部患者入院后均完善相關(guān)檢查，A組患者通過靜脈滴注方式進(jìn)行化學(xué)藥物治療，對患者實(shí)施預(yù)處理，肌內(nèi)注射40 mg鹽酸苯海拉明注射液（新鄉(xiāng)市常樂制藥有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H41020225， 20 mg/1 mL/支），靜脈推注5 mg地塞米松磷酸鈉注射液[四川省長征藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H51020684，5 mg/（1 mL·支）]，靜脈滴注100 mg西咪替丁注射液[黑龍江省格潤藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H23022978，0.2 g/（2 mL·支）]，用藥后半小時(shí)靜脈滴注注射用紫杉醇脂質(zhì)體（Fresenius Kabi USA，LLC，批準(zhǔn)文號：H20130650，100 mg/瓶），首次用藥劑量為155 mg/m2;第2天靜脈滴注順鉑注射液[云南個(gè)舊生物藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H53021740，10 mg/（2 mL·瓶）]，藥物使用劑量為75 mg/m2，連續(xù)用藥4周為1個(gè)治療周期，共用藥2個(gè)周期。B組患者通過動脈灌注方式進(jìn)行化學(xué)藥物治療，首先進(jìn)行股動脈穿刺并置管，并于盆腔動脈實(shí)施血管造影，依據(jù)患者腫瘤情況合理挑選插管類型，將有明膠海綿栓塞的導(dǎo)管前端放置在腫瘤供血血管中，實(shí)施動脈灌注治療，注射用紫杉醇脂質(zhì)體及順鉑注射液使用劑量均與A組相同，灌注結(jié)束后將導(dǎo)管拔除，穿刺部位加壓包扎，并囑患者在治療后平臥休息8 h以上。

1.3觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①比較兩組患者腫瘤組織中PI3K及AKTmRNA的表達(dá)情況，總RNA采用Trizol試劑進(jìn)行提取，嚴(yán)格按照檢測試劑盒使用說明進(jìn)行相關(guān)操作，然后逆轉(zhuǎn)錄cDNA，采用ABI7900高通量實(shí)時(shí)熒光定量PCR系統(tǒng)進(jìn)行定量逆轉(zhuǎn)錄檢測，并將GAPDH作為內(nèi)部參考。②比較兩組患者的治療效果，干預(yù)后患者機(jī)體內(nèi)無腫瘤存在，徹底治愈為效果優(yōu)異;干預(yù)后患者機(jī)體內(nèi)腫瘤數(shù)量明顯下降，同時(shí)腫瘤體積縮小超過1/2為效果尚可;干預(yù)后患者機(jī)體內(nèi)腫瘤體積縮小不足1/2或體積增大小于原體積的1/4為效果一般;干預(yù)后患者機(jī)體內(nèi)腫瘤體積增長超過原體積的1/4或腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移為效果差[9]。治療總有效率=（效果優(yōu)異+效果尚可）例數(shù)/總例數(shù)×100%。③比較兩組患者1年、2年無病生存率及中位無病生存時(shí)間。④比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，不良反應(yīng)包括免疫力下降、骨髓抑制、過敏反應(yīng)、外周神經(jīng)炎、肝腎功能損害及胃腸道反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者腫瘤組織中PI3K及AKTmRNA表達(dá)情況比較

A組患者腫瘤組織中PI3K及AKTmRNA表達(dá)均高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療效果比較

A組患者治療總有效率低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者1年、2年無病生存率及中位無病生存時(shí)間比較

A組患者1年無病生存率與B組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;A組患者2年無病生存率低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。A組患者平均無病生存時(shí)間為（20.23±1.15）個(gè)月，短于B組的（29.35±1.18）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=32.746，P<0.05）。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

B組患者免疫力下降、骨髓抑制、過敏反應(yīng)及胃腸道反應(yīng)發(fā)生率均低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

3討論

受到強(qiáng)化健康教育、宮頸癌篩查及人乳頭瘤病毒疫苗接種等措施影響，臨床宮頸癌患病率逐漸下降。宮頸原位癌好發(fā)于30～35歲女性，浸潤癌好發(fā)于45～55歲女性[10-11]。化療是宮頸癌常用的治療方式之一，使用化療藥物后，藥物隨血液循環(huán)分布在機(jī)體大部分器官及組織中，對于存在全身播散傾向和發(fā)生轉(zhuǎn)移的中晚期腫瘤具有良好治療效果[12]。順鉑及紫杉醇聯(lián)合用藥是當(dāng)前臨床常用的化療方式，化療藥物治療效果在一定程度上受到用藥途徑的影響，對于宮頸癌患者采用何種途徑進(jìn)行順鉑及紫杉醇藥物治療尚無統(tǒng)一結(jié)論，限制了疾病治療水平的提升[13]。因此，臨床將宮頸癌采用何種方式進(jìn)行化學(xué)藥物治療作為研究重點(diǎn)。

順鉑在治療腫瘤中的作用主要包括以下幾個(gè)方面：①基因水平。順鉑可提升DNA修復(fù)功能，強(qiáng)化其抑制細(xì)胞凋亡能力。②細(xì)胞解毒。順鉑可提升細(xì)胞內(nèi)解毒能力。③藥物代謝。順鉑可使轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白異常表達(dá)[14-15]。當(dāng)前臨床已經(jīng)在多種惡性腫瘤疾病中發(fā)現(xiàn)PI3K/AKT信號通路被激活，AKT通常指蛋白激酶B（PKB），是一種在PI3K下游發(fā)揮作用的絲氨酸/蘇氨酸激酶，在細(xì)胞存活及凋亡中起到重要作用，在獲得性腫瘤抗藥性細(xì)胞中，傾向于增加AKT的激活;P13 Kinase-AKT信號途徑是一條經(jīng)典的信號途徑，當(dāng)P13 Kinase被抑制時(shí)，AKT的激活也相應(yīng)被抑制[16]。研究結(jié)果顯示，在化療過程中，AKT的過量表達(dá)可調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞耐藥性[17]。當(dāng)AKT過量表達(dá)時(shí)，會在化療過程中發(fā)揮調(diào)節(jié)癌細(xì)胞耐藥性的作用。AKT3是AKT家族中最重要的成員之一，在細(xì)胞增殖、腫瘤出現(xiàn)、細(xì)胞分化及凋亡方面發(fā)揮一定作用。在劉忠等[18]的研究中，通過對宮頸癌患者采用不同化療方式進(jìn)行治療，結(jié)果顯示靜脈滴注組治療總有效率為68.74%，2年無病生存率為70.20%;動脈灌注組治療總有效率為81.26%，2年無病生存率為79.40%，提示對宮頸癌患者采用動脈灌注方式進(jìn)行化療，可提升治療效果及無病生存率。在本研究中，B組患者腫瘤組織中的PI3K及AKTmRNA表達(dá)均低于A組（P<0.05），提示實(shí)施動脈灌注化療可減少腫瘤組織中PI3K及AKTmRNA的表達(dá)量。隨著對化療藥物研究的不斷深入，化療藥物給藥途徑也逐漸受到臨床關(guān)注，合理選擇化療途徑對提升治療效果具有積極意義。本研究中，B組患者的治療總有效率為94.29%，顯著高于A組的77.14%（P<0.05）;B組患者2年無病生存率及平均無病生存時(shí)間均高于A組（P<0.05）;B組免疫力下降、骨髓抑制、過敏反應(yīng)及胃腸道反應(yīng)發(fā)生率均低于A組（P<0.05），該結(jié)果提示動脈灌注化療通過導(dǎo)管技術(shù)探尋腫瘤供養(yǎng)動脈，將抗癌藥物及栓塞劑直接注入腫瘤組織中，一方面可將高濃度藥物直接作用于局部，發(fā)揮最大的抗腫瘤作用，對全身毒副作用較小，大部分患者可接受;另一方面，將腫瘤供血血管阻塞，使腫瘤喪失血供壞死，從而達(dá)到抗腫瘤的效果[19-20]。動脈灌注相較于靜脈用藥，能夠?qū)⒏邼舛鹊乃幬镏苯幼饔糜诰植?，可提升腫瘤局部化療藥物濃度，發(fā)揮最大的抗腫瘤效果，并且還可在一定程度上減少全身毒副作用，確保大部分患者能有效地接受治療，因此安全性較高，可提升患者的存活率。

綜上所述，通過PI3K/AKT信號通路實(shí)施動脈灌注順鉑及紫杉醇脂質(zhì)體進(jìn)行宮頸癌化療，可提升治療效果和安全性、降低不良反應(yīng)，應(yīng)用價(jià)值較高。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 趙健，林軍，周燕.COX-2、HPV16-E6蛋白在宮頸癌組織中的表達(dá)及意義[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2020，58（18）：135-138.

[2] 湯利，楊小英，張顯.MRI在宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷中的應(yīng)用[J].中國婦幼保健，2020，35（15）：2922-2925.

[3] 李書萍.宮頸癌根治術(shù)術(shù)前應(yīng)用腸內(nèi)營養(yǎng)支持對術(shù)后營養(yǎng)和生活質(zhì)量的影響[J].中國臨床醫(yī)生雜志，2020， 48（8）：977-979.

[4] 蘭改枝.阿帕替尼治療放化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移宮頸癌的臨床分析[J].中國藥物與臨床，2020，20（12）：1995-1997.

[5] 蔡麗平.順鉑同步放化療在晚期宮頸癌中效果觀察[J].中國藥物與臨床，2020，20（10）：1681-1682.

[6] 魏建勛，李彥榮，呼改琴，等.納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期及復(fù)發(fā)子宮頸癌效果觀察[J].腫瘤研究與臨床，2020，32（5）：331-334.

[7] 劉保清，姬海利，李軍，等.術(shù)前順鉑聯(lián)合表阿霉素介入栓塞化療對晚期宮頸癌療效及腫瘤標(biāo)志物水平的影響[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2020，34（5）：513-516.

[8] 李勃，張婕.多柔比星與順鉑聯(lián)用對宮頸癌放療患者療效、生存率與毒副作用的影響[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2020，24（11）：108-110.

[9] 王博，李恩萍，楊長春，等.漢黃岑素通過調(diào)節(jié)P53信號通路增強(qiáng)宮頸癌對順鉑的化療敏感性[J].中國免疫學(xué)雜志，2020，36（3）：325-331.

[10] 黃旭艷，邵婷，張雪英.多西他賽聯(lián)合順鉑同步放化療治療中晚期宮頸癌的療效及安全性觀察[J].河北醫(yī)藥，2019，41（24）：3730-3733.

[11] 蔣翠云，鄭小妹，張純萍，等.紫杉醇聯(lián)合順鉑化療對人宮頸癌裸鼠移植瘤生長影響及機(jī)制[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2019，35（21）：2728-2731.

[12] 鄧曉楊，朱曉鶯，楊昕蕾，等.不同放化療方案對ⅡB-ⅢC期宮頸癌患者的疾病控制效果及不良反應(yīng)的影響[J].腫瘤藥學(xué)，2020，10（2）：202-206.

[13] 葉智慧，喻小靜，王鋒.紫杉醇和順鉑化療聯(lián)合調(diào)強(qiáng)適形放療綜合治療老年晚期宮頸癌的臨床觀察[J].老年醫(yī)學(xué)與保健，2019，25（4）：533-536.

[14] 許艷萍，鄒三鵬，黃水英.順鉑、紫杉醇聯(lián)合治療中晚期宮頸癌的療效及對患者CYFRA21-1、SCC-Ag和預(yù)后的影響[J].藥物評價(jià)研究，2019，42（10）：2070-2074.

[15] 王琰，申沛.順鉑與洛鉑聯(lián)合紫杉醇應(yīng)用于宮頸癌輔助化療的毒副反應(yīng)對比研究[J].山西醫(yī)藥雜志，2018，47（20）：2439-2441.

[16] 朱曉志，王冬梅，王麗蓉.miR-200b-5p靶向ATAD2調(diào)控P13K/AKT信號通路參與宮頸癌血管生成的作用機(jī)制[J].中國性科學(xué)，2019，28（7）：42-46.

[17] 鄒霞，鄭建英，賴開發(fā)，等.RAC3激活A(yù)kt通路促進(jìn)宮頸癌對順鉑耐藥的實(shí)驗(yàn)研究[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2020， 25（6）：516-521.

[18] 劉忠，周曉明，張永妍.紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑通過PI3K/AKT信號通路對不同化療途徑治療宮頸癌的療效及安全性[J].浙江臨床醫(yī)學(xué)，2020，22（7）：936-938.

[19] 王君，劉月合，王春佟.順鉑+紫杉醇化療聯(lián)合貝伐單抗治療復(fù)發(fā)性宮頸癌的療效觀察[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2019，36（3）：541-543.

[20] 向安玲，莊瑞春，彭玲.紫杉醇聯(lián)合順鉑新輔助化療對晚期宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及遠(yuǎn)期預(yù)后的影響[J].河北醫(yī)學(xué)，2019，25（2）：219-223.

（收稿日期：2020-10-18）