劉佳 李小紅 喬貴雪

[摘要] 目的 探討川崎?。↘D）患兒并發(fā)冠狀動脈損傷（CAL）的特點及其危險因素。 方法 選取2016年1月至2020年2月我院兒科收治的KD住院患兒296例為調(diào)查對象，按照超聲心動圖檢查結(jié)果是否發(fā)生CAL將其分為CAL組（97例）和NCAL組（199例）。計算KD患兒并發(fā)CAL的發(fā)生率;KD患兒并發(fā)CAL的危險因素篩選采用單因素χ2檢驗和多因素逐步Logistic回歸法，篩選因素包括性別、年齡、持續(xù)發(fā)熱時間、臨床診斷、診治時間、IVIG開始使用時間、IVIG抵抗、WBC、hs-CRP、ESR、PLT、ALB、cTnI、D-二聚體、血鈉、心電圖檢查、激素治療。 結(jié)果 我院KD患兒并發(fā)CAL的發(fā)生率為32.77%（97/296）;單因素分析結(jié)果顯示，兩組年齡、持續(xù)發(fā)熱時間、診治時間、IVIG開始使用時間、IVIG抵抗、WBC、hs-CRP、ESR、PLT、ALB、cTnI、D-二聚體、血鈉、心電圖檢查因素比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;多因素分析結(jié)果顯示，持續(xù)發(fā)熱時間（OR=2.195）、診治時間（OR=3.297）、IVIG抵抗（OR=4.367）、hs-CRP（OR=2.989）、ESR（OR=3.550）、cTnI（OR=5.328）、D-二聚體（OR=3.892）是KD患兒并發(fā)CAL的危險因素。 結(jié)論 KD住院患兒具有較高的CAL發(fā)生率，且影響其發(fā)生的危險因素較多，應(yīng)針對這些高危因素進行早篩查、早診斷、早治療，降低CAL的發(fā)生率，改善KD患兒預(yù)后。

[關(guān)鍵詞] 兒童;川崎病;冠狀動脈損傷;危險因素

[Abstract] Objective To investigate the characteristics and risk factors of coronary artery injury （CAL） in children with Kawasaki disease （KD）. Methods A total of 296 children with KD who were admitted to the department of pediatrics in our hospital from January 2016 to February 2020 were selected as the subjects. According to echocardiogram to check whether CAL occurred， they were divided into CAL group（97 cases） and NCAL group（199 cases）. The incidence of CAL in children with KD was calculated. The risk factors for CAL in children with KD were screened by single factor χ2 test and multivariate stepwise logistic regression. The screening factors mainly included gender， age， duration of fever， clinical diagnosis， diagnosis and treatment time， IVIG start time， IVIG resistance， WBC， hs-CRP， ESR， PLT， ALB， cTnI， D-dimer， blood sodium， electrocardiogram， hormone therapy. Results The incidence of CAL complications in children with KD in our hospital was 32.77%（97/296）. Single factor comparison results showed that the age， duration of fever， diagnosis and treatment time， IVIG start time， IVIG resistance， WBC， hs-CRP， ESR， PLT， ALB， cTnI， D-dimer， blood sodium， and electrocardiogram between two groups were statistically different（P<0.05）. The results of multivariate analysis showed that the duration of fever（OR=2.195）， diagnosis and treatment time（OR=3.297）， IVIG resistance（OR=4.367）， hs-CRP（OR=2.989）， ESR（OR=3.550）， cTnI（OR=5.328）， D-dimer（OR=3.892）. Conclusion Hospitalized children with KD have a high incidence of CAL， and many risk factors affect its occurrence. Early screening， early diagnosis， and early treatment of KD should be aimed at these high-risk factors to reduce the incidence of CAL and improve the prognosis of children with KD.

[Key words] Children; Kawasaki disease; Coronary artery injury; Risk factors

川崎病（Kawasaki disease，KD）又被稱為黏膜皮膚淋巴結(jié)綜合征，多發(fā)于5歲以下的兒童，是一種病因未明的急性發(fā)熱性疾病，急性發(fā)熱期的炎癥反應(yīng)可累及全身中等動脈及多器官，而且特異性累及冠狀動脈，導(dǎo)致冠狀動脈損傷（Coronary artery lesions，CAL），包括冠狀動脈擴張和冠狀動脈瘤[1]。CAL作為KD的常見嚴(yán)重并發(fā)癥，有30%～50%KD患兒發(fā)生冠狀動脈擴張，若未得到及時救治，有15%～25%KD患兒可發(fā)展至冠狀動脈瘤[2];KD患兒病情嚴(yán)重者可進展為缺血性心臟病、心肌梗死、猝死等，使得KD成為僅次于風(fēng)濕熱的引起后天性心臟病的主要病因[3]。由于KD患兒早期缺乏典型癥狀體征，部分患兒發(fā)生CAL后才被發(fā)現(xiàn)或確診，使患兒錯失最佳診治時機，為此，本研究對KD住院患兒296例進行隨訪調(diào)查，通過篩查KD患兒并發(fā)CAL的相關(guān)危險因素，分析KD患兒并發(fā)CAL的特點，為臨床早期篩查和診治KD、預(yù)防并發(fā)CAL提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2020年2月杭州市兒童醫(yī)院收治的KD患兒296例為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：①符合KD的診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡≤12歲;③住院接受對癥治療;④進行彩色超聲心動圖檢查冠狀動脈;⑤調(diào)查資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)[5]：①合并先天性心臟病;②感染引發(fā)的休克綜合征;③敗血癥;④缺乏彩色超聲心動圖檢查及實驗室檢查等資料。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會審批，所有納入研究的患兒家屬均簽訂知情同意書。296例KD患兒中，男175例，女121例;年齡6個月至12歲，平均（2.62±1.48）歲;臨床診斷典型KD 272例，不完全KD 24例。根據(jù)彩色超聲心動圖檢查結(jié)果，依據(jù)是否發(fā)生CAL，將納入的KD患兒分為CAL組97例，非CAL（Non-coronary artery lesions，NCAL）組199例。

1.2 方法

所有KD患兒臨床確診后均給予靜脈輸注丙種球蛋白（華蘭生物工程股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S10970032，2.5 g/瓶）2 g/（kg·d），使用微量泵調(diào)速，起始速度為20～30 mL/min，觀察10 min無不良反應(yīng)后，再將速度調(diào)整為40～50 mL/min，連續(xù)治療5 d;同時給予口服阿司匹林（辰欣藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H37023270，25 mg/片）30～50 mg/（kg·d），患兒退熱72 h后，將阿司匹林劑量調(diào)整為3～5 mg/（kg·d），持續(xù)用藥至癥狀消失、紅細(xì)胞沉降率（Erythrocyte sedimentation rate，ESR）正常，療程1～3個月;對于CAL損傷者，待其恢復(fù)后停止用藥;對于靜脈輸注丙種球蛋白無反應(yīng)者，采用糖皮質(zhì)激素治療;對于CAL損傷、血小板升高者，加用維生素E和雙嘧達莫等藥物進行治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

所有KD患兒均進行超聲心動圖檢查，探查其冠狀動脈損傷情況。CAL診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：有冠狀動脈內(nèi)膜回聲增強表現(xiàn)，包括冠狀動脈擴張（0～3歲患兒冠狀動脈內(nèi)徑≥2.5 mm，4～9歲患兒≥3 mm，10～14歲患兒≥3.5 mm）、冠狀動脈瘤（冠狀動脈內(nèi)徑4～7 mm）、巨大冠狀動脈瘤（冠狀動脈內(nèi)徑≥8 mm）。所有患兒于治療前抽取空腹靜脈血3 mL，采用日立7600自動生化檢測儀進行生化指標(biāo)檢測，包括白細(xì)胞計數(shù)（White blood cell count，WBC）、超敏C反應(yīng)蛋白（High-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、ESR、血小板計數(shù)（Platelet count，PLT）、清蛋白（Albumin，ALB）、心肌肌鈣蛋白I（Cardiac troponin-I，cTnI）、D-二聚體、血鈉。主要收集的指標(biāo)包括：①超聲心動圖檢查結(jié)果：測量冠狀動脈內(nèi)膜回聲情況及冠狀動脈內(nèi)徑，依據(jù)分類標(biāo)準(zhǔn)將其分為正常、冠狀動脈擴張、冠狀動脈瘤、巨大冠狀動脈瘤。②生化指標(biāo)：WBC、hs-CRP、ESR、PLT、ALB、cTnI、D-二聚體、血鈉。③其他資料：性別、年齡、持續(xù)發(fā)熱時間、臨床診斷（典型KD、不完全KD）、診治時間（早期診治、延誤診治）、靜脈免疫球蛋白（Intravenous immunoglobulin，IVIG）開始使用時間、IVIG抵抗、心電圖檢查、激素治療。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗;多因素篩選采用逐步Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 影響KD患兒并發(fā)CAL的單因素分析

296例KD患兒的調(diào)查分析結(jié)果顯示，97例KD患兒發(fā)生CAL，CAL發(fā)生率為32.77%。兩組年齡、持續(xù)發(fā)熱時間、診治時間、IVIG開始使用時間、IVIG抵抗、WBC、hs-CRP、ESR、PLT、ALB、cTnI、D-二聚體、血鈉、心電圖檢查因素比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;兩組性別、臨床診斷及激素治療因素比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2影響KD患兒并發(fā)CAL的多因素分析

以KD患兒是否并發(fā)CAL為因變量（YNCAL組=0，YCAL組=1），將單因素比較有差異的14個因素作為自變量，進行多因素逐步Logistic回歸分析，模型因素納入標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)分別為0.05、0.10。多因素Logistic回歸結(jié)果顯示，影響KD患兒并發(fā)CAL的危險因素包括持續(xù)發(fā)熱時間、診治時間、IVIG抵抗、hs-CRP、ESR、cTnI、D-二聚體。見表2。

3討論

3.1 KD患兒并發(fā)CAL的特點分析

本研究結(jié)果顯示，296例KD住院患兒的CAL發(fā)生率為32.77%，與周麗珍等[7]報道的KD患兒CAL發(fā)生率為31.10%較為接近，即近1/3的KD住院患兒有不同程度的冠狀動脈損傷，應(yīng)引起兒科醫(yī)護人員的重視。盡管KD會累及全身中等大小動脈，但該并發(fā)癥不常見且不嚴(yán)重，決定KD預(yù)后的主要病變是冠狀動脈血管炎癥和冠狀動脈血管病變，其主要的病理過程包括壞死性動脈炎、亞急性血管炎或慢性血管炎、血管腔內(nèi)的肌成纖維細(xì)胞發(fā)生增殖[8]，而冠狀動脈病變的結(jié)果主要取決于冠狀動脈炎的病理損傷程度。冠狀動脈炎、輕度冠狀動脈擴張通過治療可恢復(fù)至正常，而冠狀動脈血管的中層結(jié)構(gòu)易形成動脈瘤，可合并血栓形成或進行性血管腔狹窄，嚴(yán)重者可發(fā)生血管閉塞[9];而巨大動脈瘤會引起冠狀動脈內(nèi)膜受損，僅剩一層血管外模，極易發(fā)生動脈瘤破裂或機化、鈣化，形成陳舊性血栓，加之持續(xù)的新血栓堆積，最終導(dǎo)致冠狀動脈血管完全閉塞[10]。

3.2 持續(xù)發(fā)熱時間、延誤診治和IVIG抵抗對KD患兒并發(fā)CAL的影響

持續(xù)發(fā)熱時間即熱程，發(fā)熱意味著KD患兒體內(nèi)存在炎癥反應(yīng)，發(fā)熱時間越長提示患兒體內(nèi)的炎癥反應(yīng)持續(xù)存在，尤其是熱程超過10 d的患兒，其炎癥反應(yīng)有加重趨勢[11];對于不明原因的持續(xù)發(fā)熱，醫(yī)護人員應(yīng)予重視，結(jié)合檢查指標(biāo)早期確診KD，并進行針對性干預(yù)。KD患兒早期缺乏典型癥狀體征，部分患兒已經(jīng)發(fā)生CAL后才被發(fā)現(xiàn)或確診，使其錯失最佳診治時機，延誤診治[12]。本研究結(jié)果顯示，確診KD后約有1/3患兒發(fā)生了冠狀動脈擴張或冠狀動脈瘤;因此，早期診斷KD并進行IVIG治療，可明顯改善患兒的心肌功能，延緩其病情發(fā)展，降低CAL的發(fā)生風(fēng)險[13]。部分KD患兒由于自身體質(zhì)特殊，使其對IVIG不敏感，即IVIG抵抗，會影響IVIG的治療效果，增加KD患兒發(fā)生CAL的風(fēng)險[14];KD患兒進行IVIG治療的過程中，應(yīng)加強IVIG反應(yīng)性監(jiān)測，對于IVIG無反應(yīng)的KD患兒，應(yīng)采用糖皮質(zhì)激素治療[15]。

3.3 hs-CRP、ESR對KD患兒并發(fā)CAL的影響

hs-CRP是因病原體入侵或組織損傷等炎癥刺激肝細(xì)胞合成的急性相蛋白，在炎癥開始的幾個小時內(nèi)就可以快速升高，48 h內(nèi)可達到峰值水平;若KD患兒體內(nèi)hs-CRP水平較高，提示患兒機體內(nèi)炎癥反應(yīng)較為劇烈，而且伴隨有不同程度的冠狀動脈損傷[16]，可作為KD患兒并發(fā)CAL的早期預(yù)測指標(biāo);對于體內(nèi)hs-CRP水平較高的患兒，應(yīng)早期應(yīng)用IVIG或糖皮質(zhì)激素治療，控制全身炎癥反應(yīng)和血管病變。ESR的病理性增快常作為機體炎癥反應(yīng)的評價指標(biāo)，但其特異性較差，排除其他原因引起的ESR升高，ESR升高提示患兒病程處于中晚期階段，加上患兒發(fā)熱和炎癥反應(yīng)時間較長，KD患兒的冠狀動脈暴露于各種炎癥因子中的時間就越長，導(dǎo)致冠狀動脈病變和損傷的風(fēng)險就越大[17];臨床上應(yīng)對持續(xù)發(fā)熱且伴隨炎癥反應(yīng)和ESR升高表現(xiàn)的患兒，應(yīng)高度懷疑CAL，早期控制炎癥反應(yīng)，改善心肌血管病變和心肌細(xì)胞功能，從而降低不良預(yù)后的風(fēng)險[18]。

3.4 cTnI、D-二聚體對KD患并發(fā)CAL的影響

cTnI可有效反映患兒的心肌損傷程度，其特異性優(yōu)于肌酸激酶、同工酶、磷酸肌酸同工酶等，常被用于心肌損傷的檢測，cTnI對早期篩查和診斷CAL具有重要的臨床意義[19]。KD患兒應(yīng)盡早進行cTnI篩查，對于cTnI水平偏高者，應(yīng)高度懷疑CAL，cTnI預(yù)測CAL具有較好的敏感性，可作為臨床早期預(yù)測CAL的實驗室輔助診斷指標(biāo)[20]。血液中的纖維蛋白通過活化和水解后，可產(chǎn)生纖維蛋白降解產(chǎn)物，而D-二聚體是最常見的纖維蛋白降解產(chǎn)物，可反映患兒體內(nèi)存在血栓或高凝狀態(tài)的傾向，D-二聚體可作為患兒體內(nèi)纖溶系統(tǒng)異常、血液高凝狀態(tài)或血栓形成的分子標(biāo)志物[21];D-二聚體對診斷KD和預(yù)測CAL具有重要的臨床意義，具有較高的靈敏度。周芳等[22]證實D-二聚體>0.92 mg/L時，應(yīng)高度懷疑KD患兒并發(fā)CAL。

綜上所述，cTnI、D-二聚體對KD診斷和CAL預(yù)測均具有較高的敏感性，可作為早期預(yù)測CAL的重要實驗室指標(biāo)，為KD患兒爭取治療的時間窗，從而改善KD患兒的預(yù)后。

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（收稿日期：2020-08-20）