廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)所，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局體外循環(huán)器械重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州市生物醫(yī)用血液凈化材料研究與開(kāi)發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 （廣東 廣州 510663）

內(nèi)容提要： 通過(guò)對(duì)近五次國(guó)家醫(yī)療器械專(zhuān)項(xiàng)監(jiān)督抽檢空心纖維血液透析器專(zhuān)項(xiàng)工作進(jìn)行探討，對(duì)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、注冊(cè)情況以及抽檢情況進(jìn)行匯總分析，討論透析器通過(guò)抽檢發(fā)現(xiàn)不合格原因和監(jiān)管現(xiàn)狀等，為國(guó)內(nèi)廠家提升產(chǎn)品質(zhì)量以及監(jiān)管部門(mén)加強(qiáng)監(jiān)管工作提供參考。

空心纖維血液透析器（簡(jiǎn)稱(chēng)，透析器）以高分子材料制成，由透析膜與外殼、封裝材料、頂蓋、密封環(huán)、血液及透析液保護(hù)帽、O型圈等構(gòu)成，需與血液透析裝置配合使用，用于慢性腎功能衰竭等患者進(jìn)行血液透析用。血液透析裝置對(duì)患者動(dòng)靜脈壓、血液溫度進(jìn)行監(jiān)控，透析器利用透析膜的作用，通過(guò)血液透析及相關(guān)治療血液凈化裝置的體外循環(huán)血路將患者血液與透析液同時(shí)引進(jìn)透析器，在透析膜兩側(cè)呈反方向流動(dòng)，憑借血液與透析液之間的濃度梯度、滲透梯度和水壓梯度，依靠彌散、對(duì)流、吸附等方式通過(guò)單向流動(dòng)的透析液不斷清除人體內(nèi)的毒素，并通過(guò)超濾和滲透清除人體內(nèi)多余水和溶質(zhì)，同時(shí)利用透析液補(bǔ)充需要的物質(zhì)，模擬人體的腎臟功能，減少患者體內(nèi)生化物質(zhì)紊亂及液體、電解質(zhì)和酸堿度不平衡的狀態(tài)，起到治療的作用。

近年來(lái)，隨著國(guó)家加強(qiáng)對(duì)醫(yī)保政策的落實(shí)，衛(wèi)生部已將尿毒癥納入醫(yī)保，更多省份也將血液透析等相關(guān)治療納入醫(yī)療保障體系，透析患者將更有能力采用透析治療方案延續(xù)生命，基于此，透析器的臨床使用量也在迅速增長(zhǎng)，對(duì)該產(chǎn)品進(jìn)行研發(fā)生產(chǎn)的企業(yè)也逐年增加。但由于不同廠家生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量不一，產(chǎn)品的穩(wěn)定性也有差異，而這種差異就可能引起各種不良事件。透析器是與人體血液直接接觸的醫(yī)療器械，技術(shù)、性能和安全性要求極高，為確保透析器的生產(chǎn)、使用環(huán)境良好，保障患者的用械安全，減少因質(zhì)量問(wèn)題引發(fā)的不良事件，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局在2014、2015、2018至2020年對(duì)透析器展開(kāi)了專(zhuān)項(xiàng)監(jiān)督抽檢工作，全面評(píng)價(jià)該類(lèi)產(chǎn)品的質(zhì)量及使用情況。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，這五次專(zhuān)項(xiàng)抽檢工作共計(jì)抽檢樣品295批，符合檢驗(yàn)方案要求的樣品289批，不合格樣品6批，不合格檢出率2.03%，不合格項(xiàng)目主要集中在清除率以及超濾率。

廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)所是全國(guó)十大醫(yī)療器械檢驗(yàn)中心之一，全國(guó)醫(yī)用體外循環(huán)設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)秘書(shū)處掛靠單位，同時(shí)還是國(guó)家藥品監(jiān)督管理局體外循環(huán)器械重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)家醫(yī)療器械監(jiān)督專(zhuān)項(xiàng)抽檢空心纖維血液透析器牽頭檢驗(yàn)單位。本文結(jié)合國(guó)家專(zhuān)項(xiàng)監(jiān)督抽檢情況，對(duì)透析器的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、注冊(cè)情況、以及監(jiān)管現(xiàn)狀等基本概況進(jìn)行探討，為廠家提升產(chǎn)品質(zhì)量以及監(jiān)管部門(mén)加強(qiáng)監(jiān)管工作提供參考。

1.產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀

根據(jù)醫(yī)療器械分類(lèi)目錄規(guī)定，透析器屬于10-04血液凈化及腹膜透析器具-01血液透析器具，按照Ⅲ類(lèi)醫(yī)療器械管理，屬于國(guó)家重點(diǎn)監(jiān)管醫(yī)療器械[1]。1991年10月12日原國(guó)家醫(yī)藥管理局首次制定和發(fā)布了YY 0053-1991《空心纖維透吸器》。隨著對(duì)該類(lèi)產(chǎn)品認(rèn)識(shí)的深入，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局于2008年4月25日發(fā)布了YY 0053-2008《心血管植入物和人工器官血液透析器、血液透析濾過(guò)器、血液濾過(guò)器和血液濃縮器》。2013年1月4日，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心發(fā)布了一次性使用透析器產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2013年第3號(hào)），依據(jù)該指導(dǎo)原則的要求，2016年3月23日原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了YY 0053-2016《血液透析及相關(guān)治療血液透析器、血液透析濾過(guò)器、血液濾過(guò)器和血液濃縮器》，對(duì)透析器的無(wú)菌、熱原、機(jī)械密合性能和使用性能方面等項(xiàng)目進(jìn)行了嚴(yán)格規(guī)定，并統(tǒng)一了相關(guān)技術(shù)指標(biāo)的檢測(cè)方法[2]。

2.產(chǎn)品注冊(cè)情況

由于透析器生產(chǎn)技術(shù)要求極高，而我國(guó)廠家起步晚，技術(shù)相對(duì)不成熟，特別是透析膜，生產(chǎn)技術(shù)遠(yuǎn)落后歐洲和日本廠家，競(jìng)爭(zhēng)力較低，市場(chǎng)占有率并不高。在2014年開(kāi)展國(guó)家專(zhuān)項(xiàng)監(jiān)督抽檢工作時(shí)，國(guó)內(nèi)有效注冊(cè)證12個(gè)，來(lái)自8家生產(chǎn)企業(yè)；進(jìn)口有效注冊(cè)證61個(gè)，來(lái)自14家國(guó)外生產(chǎn)企業(yè)、12家國(guó)內(nèi)代理商，國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品有效注冊(cè)證占總數(shù)僅16.44%。隨著對(duì)透析器產(chǎn)品的認(rèn)識(shí)不斷加深，加上國(guó)家醫(yī)改政策的傾斜與深入，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)自主研發(fā)能力不斷增強(qiáng)，生產(chǎn)工藝不斷改進(jìn)，國(guó)內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量不斷提高，市場(chǎng)份額也在逐漸增加。在2020年開(kāi)展國(guó)家專(zhuān)項(xiàng)監(jiān)督抽檢工作時(shí)，國(guó)內(nèi)有效注冊(cè)證30個(gè)，來(lái)自15家生產(chǎn)企業(yè)（相較于2014年有效注冊(cè)證增加18個(gè)，增幅150%；生產(chǎn)企業(yè)增加7家，增幅87.5%）；進(jìn)口有效注冊(cè)證44個(gè)，來(lái)自12家國(guó)外生產(chǎn)企業(yè)、11家國(guó)內(nèi)代理商（相較于2014年有效注冊(cè)證減少17個(gè)，降幅27.87%；生產(chǎn)企業(yè)減少2家，降幅14.29%；國(guó)內(nèi)代理商減少1家，降幅8.33%），國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品有效注冊(cè)占總數(shù)已提升至38.96%。

雖然市場(chǎng)份額近年來(lái)在不斷提升，但不可否認(rèn)國(guó)內(nèi)廠家自主創(chuàng)新能力的不足，特別是透析膜等關(guān)鍵技術(shù)的落后，大大影響了廠家的研發(fā)能力。目前，透析膜等原材料大部分國(guó)內(nèi)廠家仍需通過(guò)國(guó)外供應(yīng)商進(jìn)行購(gòu)買(mǎi)。但在國(guó)家大力扶持國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品的政策下，已陸續(xù)有國(guó)內(nèi)廠家開(kāi)始研發(fā)并使用國(guó)產(chǎn)生產(chǎn)線投入生產(chǎn)，雖然穩(wěn)定性和安全性仍需繼續(xù)經(jīng)過(guò)臨床使用效果進(jìn)行觀察，但從長(zhǎng)遠(yuǎn)看這是國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品發(fā)展歷程中重要且意義深刻的進(jìn)展。

3.監(jiān)管抽檢情況

透析器是國(guó)家重點(diǎn)監(jiān)管醫(yī)療器械，日常監(jiān)管主要通過(guò)各級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)對(duì)生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)以及生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行飛檢以及產(chǎn)品抽檢來(lái)落實(shí)。由于不時(shí)有患者感染、透析器破膜等不良事件發(fā)生，2014年～2020年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已開(kāi)展五次專(zhuān)項(xiàng)監(jiān)督抽檢工作。其中2014年抽檢樣品132批，無(wú)不合格樣品；2015年抽檢樣品48批，不合格樣品2批；2018年抽檢樣品37批，不合格樣品3批；2019年抽檢樣品31批，不合格樣品1批；2020年抽檢樣品47批，無(wú)不合格樣品，總體不合格檢出率為2.03%。從抽檢結(jié)果來(lái)看，總體質(zhì)量水平較好，不合格主要集中在清除率與超濾率，而這兩個(gè)項(xiàng)目是透析器最重要的性能指標(biāo)。

清除率是指穿過(guò)血液透析器或血液濾過(guò)器的純?nèi)苜|(zhì)。常用小分子物質(zhì)（如尿素、肌酐）和中分子物質(zhì)（如維生素B12、β2-微球蛋白）作為評(píng)價(jià)透析器清除率的指標(biāo)[2]。根據(jù)YY 0053-2016中條款3.5.1要求，對(duì)尿素、肌酐、磷酸鹽和維生素B12的清除率應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)的規(guī)定，血液及透析液的流速應(yīng)覆蓋生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的范圍[3]。清除率參數(shù)反映了透析膜對(duì)純?nèi)苜|(zhì)的清除能力，簡(jiǎn)單理解就是產(chǎn)品對(duì)代謝廢物、毒素的清除效果，通過(guò)清除率的參數(shù)就可以知道透析器對(duì)各種有害溶質(zhì)的清除效果。

超濾率是指透析器去除患者體內(nèi)多余水分、保證患者液體平衡的能力。根據(jù)YY 0053-2016中條款3.5.2要求，超濾率應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)的規(guī)定，試驗(yàn)應(yīng)覆蓋生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的跨膜壓和血液流速的范圍[3]。超濾率系數(shù)反映了透析膜對(duì)水的清除能力，簡(jiǎn)單理解就是產(chǎn)品的除水效果。醫(yī)生在臨床治療中會(huì)針對(duì)患者的實(shí)際情況，再通過(guò)廠家給出的規(guī)定數(shù)值來(lái)選取適合患者使用的不同規(guī)格的透析器開(kāi)展治療。產(chǎn)品不合格直接影響了醫(yī)生對(duì)產(chǎn)品的選擇，清除率影響患者血透治療效果，超濾率影響患者實(shí)際脫水效果，進(jìn)而引發(fā)各種不良反應(yīng)后果。

4.小結(jié)

結(jié)合抽檢結(jié)果，透析器不合格項(xiàng)目均為性能指標(biāo)，原因有可能是因?yàn)閺S家未能按照自定的技術(shù)要求組織生產(chǎn)，出廠檢驗(yàn)機(jī)制不夠完善，也有可能廠家對(duì)產(chǎn)品性能缺乏足夠的實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。而這些問(wèn)題都需要通過(guò)監(jiān)管手段來(lái)督促?gòu)S家去完善質(zhì)量體系的管理，并提升生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)檢水平。

血液透析治療行業(yè)發(fā)展迅速，市場(chǎng)使用量也在快速增長(zhǎng)，各大綜合醫(yī)院血液透析治療中心發(fā)展非常迅速，也出現(xiàn)更多的有資質(zhì)的第三方民營(yíng)專(zhuān)科醫(yī)院。產(chǎn)品質(zhì)量不斷升級(jí)發(fā)展，也在慢慢地改變著傳統(tǒng)市場(chǎng)的格局，國(guó)內(nèi)廠家在國(guó)家的扶持下將繼續(xù)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行研究，對(duì)工藝進(jìn)行改進(jìn)，提高產(chǎn)品質(zhì)量，加大市場(chǎng)占有率，甚至將產(chǎn)品遠(yuǎn)銷(xiāo)國(guó)外。國(guó)外廠家在國(guó)內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量不斷提高的沖擊下，也需不斷進(jìn)行研發(fā)升級(jí)才能繼續(xù)穩(wěn)定中國(guó)市場(chǎng)。國(guó)內(nèi)外產(chǎn)品的有力競(jìng)爭(zhēng)，其實(shí)給患者帶來(lái)了更多益處，如選擇性更多、價(jià)格更優(yōu)惠等，但同時(shí)也加大了市場(chǎng)監(jiān)管的難度與挑戰(zhàn)。

藥品監(jiān)管部門(mén)在保證產(chǎn)品有效安全的前提下，其實(shí)也可以通過(guò)監(jiān)管手段的多樣性來(lái)促進(jìn)血液透析治療行業(yè)的有序發(fā)展。通過(guò)組織相關(guān)技術(shù)檢驗(yàn)部門(mén)、研發(fā)機(jī)構(gòu)以及部分廠家共同進(jìn)行創(chuàng)新研發(fā)，提升國(guó)內(nèi)廠家對(duì)透析器產(chǎn)品的自主研發(fā)能力和檢驗(yàn)水平，如：重點(diǎn)關(guān)注國(guó)內(nèi)外透析膜原材料的區(qū)別；探索國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品與進(jìn)口產(chǎn)品之間治療效果的差異并進(jìn)行分析，包括廠家的研發(fā)人員技術(shù)水平、質(zhì)量體系、質(zhì)量檢測(cè)能力、甚至生產(chǎn)環(huán)境等可能因素，找出具體原因及環(huán)節(jié)。而藥品監(jiān)管部門(mén)可以有針對(duì)性的對(duì)研究結(jié)果反向進(jìn)行監(jiān)管，促進(jìn)國(guó)內(nèi)廠家改進(jìn)與發(fā)展，既可以達(dá)到監(jiān)管目的，還可以提高國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)力和市場(chǎng)地位，進(jìn)一步推進(jìn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用國(guó)產(chǎn)化產(chǎn)品的進(jìn)程，讓國(guó)內(nèi)廠家自主研發(fā)并生產(chǎn)出更多技術(shù)成熟、安全可靠的產(chǎn)品，能更好地滿足臨床使用需求。同時(shí)，建議藥品監(jiān)管部門(mén)與衛(wèi)生健康委員會(huì)共同搭建血透產(chǎn)品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)上報(bào)及查詢(xún)系統(tǒng)，完善不良事件相互通報(bào)機(jī)制與聯(lián)合處置機(jī)制。在多種政策相結(jié)合相扶持下，使血液透析治療行業(yè)健康成長(zhǎng)，保證透析患者的治療安全。