肖 紅 艾 國 王 琥 何穎穎 宋 琴 周晨晨

原發(fā)性血小板增多癥（Primary thrombocytosis，PT）亦稱特發(fā)性血小板增多癥，為多能造血干細胞克隆性增殖性疾病。其病因及發(fā)生機制目前尚不完全清楚，但大部分PT患者的骨髓細胞中可能出現(xiàn)JAK2V617F點突變，而研究表明該基因突變可致高腫瘤細胞負荷，出現(xiàn)的血栓事件，疾病轉(zhuǎn)化等與之相關(guān)[1]。在臨床中出血及血栓的相關(guān)并發(fā)癥嚴(yán)重危害人類的健康。目前，西醫(yī)主要用羥基脲、干擾素及蘆可替尼等藥物來降低血小板數(shù)量，減少相關(guān)出血及栓塞相關(guān)風(fēng)險，但是該類疾病易復(fù)發(fā)，長期應(yīng)用羥基脲、干擾素及蘆可替尼會導(dǎo)致一系列的不良反應(yīng)，會加重患者的心理負擔(dān)。本病在中醫(yī)屬于“血積”“血瘀”病范疇，中醫(yī)認(rèn)為稟賦薄弱、外感六淫、勞倦過度等致陰陽失衡，臟腑氣血失調(diào)失衡，氣滯血瘀等致骨髓增殖偏勝，血實血瘀，血液積聚而發(fā)為本病。根據(jù)中醫(yī)辨病辯證相結(jié)合，擬理氣行滯活血化瘀方劑，不僅可以增強和鞏固西醫(yī)治療效果，而且可減少藥物的不良反應(yīng)，同時可延長復(fù)發(fā)間歇期。本文旨在研究理氣行滯活血化瘀方劑聯(lián)合西藥對JAK2V617F陽性原發(fā)性血小板增多癥的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 挑選本醫(yī)院2018年1月-2019年12月收治的56例JAK2V617F陽性原發(fā)性血小板增多癥的患者，隨機分為對照組（27例）和實驗組（29例）。對照組患者年齡49～69歲，平均年齡（53.36±4.32）歲。實驗組患者年齡47～70歲，平均年齡（54.12±3.67）歲。此類患者西醫(yī)依據(jù)2016年版《原發(fā)性血小板增多癥診斷與治療中國專家共識》納入標(biāo)準(zhǔn)，排除其他引起血小板增多的原因，包括骨髓增殖性疾病中的慢性白血病、真性紅細胞增多癥及骨髓纖維化、出血、慢性感染、轉(zhuǎn)移性腫瘤等，排除年齡大于70歲及小于18歲患者，排除合并心腦血管疾病等其他基礎(chǔ)疾病的患者。該病中醫(yī)分析為熱血瘀證：衄血、烘熱、口干、五心熱、面潮紅、舌苔黃、舌質(zhì)表現(xiàn)暗紅、脈示細滑。中醫(yī)參照標(biāo)準(zhǔn)為《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》及《瘀熱論》。兩組患者在年齡、性別、發(fā)病時長、并發(fā)癥等方面，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 隨機分為兩組，對照組單純應(yīng)用α-干擾素進行治療，劑量為300萬IU，皮下注射，連用5天，間歇2天，共用1個月；實驗組在對照組基礎(chǔ)上加用中藥湯劑（為自擬方劑），1劑/日，早晚各一次，中藥方劑（具體藥物）：黃芪15 g，桂枝10 g，生地15 g，當(dāng)歸15 g，赤芍15 g，桃仁10 g，紅花10 g，枳殼10 g，茯苓12 g，三七10 g，甘草6 g加減，統(tǒng)計治療前后兩組患者的總有效率，監(jiān)測用藥前后血小板的變化。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料使用t檢驗，計數(shù)資料用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

實驗組患者的治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。實驗組和對照組接受治療前后的血小板計數(shù)對比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表1 兩組治療有效率的比較 例(%)

表2 兩組患者血小板計數(shù)比較（x±s，×109/L）

3 討 論

原發(fā)性血小板增多癥在血液系統(tǒng)疾病中屬于骨髓增殖性疾病，發(fā)病率較低，發(fā)病年齡一般多見40歲以上，起病緩慢，部分患者無明顯癥狀，可在體檢時發(fā)現(xiàn)血小板升高或肝脾腫大，有出血和血栓傾向，其特征是外周血小板顯著持續(xù)性增多，而且血小板不能發(fā)揮黏附及止血等正常功能，骨髓中產(chǎn)生血小板的巨核細胞過度增殖，且不伴有紅細胞增多或者幼粒紅細胞性貧血。研究發(fā)現(xiàn)約50%以上PT患者存在JAK2V617F突變，而該突變基因?qū)?dǎo)致JAK2-STATS信號通路異常活化，并可激活細胞因子受體-JAK2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子5使干細胞的增殖和凋亡被抑制[2]。試驗及臨床研究表明該通路與腫瘤的增殖、凋亡、侵襲、遷移及血管新生密切相關(guān)，在原發(fā)性血小板增多癥中可以導(dǎo)致血小板生成素（TPO）等細胞因子敏感度增加，細胞活性增強，從而導(dǎo)致相應(yīng)癥狀的出現(xiàn)，因此原發(fā)性血小板增多癥患者JAK2V617基因突變負荷量與該病的嚴(yán)重程度高度相關(guān)[3]。

目前治療上西醫(yī)可應(yīng)用羥基脲、干擾素及蘆可替尼等藥物治療，羥基脲作為一種常用的核苷二磷酸還原酶抑制劑，在臨床上應(yīng)用時間最長。在PT治療中，可選擇性地阻止細胞DNA的合成，抑制其巨核細胞的增生，減少其血小板計數(shù)，控制其病情的進展[4-5]。而α-干擾素在原發(fā)性血小板增多癥治療中可以抗腫瘤，抑制巨核細胞，減少血小板的產(chǎn)生，同時可以降低其向繼發(fā)性白血病、骨髓纖維化轉(zhuǎn)化的發(fā)生率，有研究也表明IFN-α作為一種細胞因子，能夠有效阻JAK2V617F突變造血克隆的增殖優(yōu)勢，降低惡性克隆腫瘤的大小，并且可延緩或逆轉(zhuǎn)纖維化，有效緩解原發(fā)性血小板增多癥的進展,從而控制其病情的進展[6-7]。蘆可替尼作為一種新藥，為JAK2通路抑制劑，臨床療效仍在進一步研究中，而且毒副作用大，如骨髓抑制、感染、繼發(fā)腫瘤等，目前臨床未予廣泛應(yīng)用。同時羥基脲也需長期服藥，毒副作用大，長期使用可誘發(fā)二次腫瘤風(fēng)險，故在臨床上開始尋找中藥替代羥基脲聯(lián)合干擾素治療原發(fā)性血小板增多癥。

原發(fā)性血小板增多癥中醫(yī)屬于“血積”“血瘀”病范疇，中醫(yī)認(rèn)為本病本質(zhì)本虛標(biāo)實，依據(jù)病機學(xué)，多數(shù)認(rèn)為是先天稟賦不足、后天臟腑虛損，以脈絡(luò)瘀阻為主要病機，病性虛實夾雜，氣滯血瘀為主[8]。故臨床中醫(yī)多以活血化瘀為主要治則，依據(jù)個人體質(zhì)辨證施治，予以加減藥物。該研究中藥為自擬化瘀解毒湯，活血化瘀、益氣養(yǎng)陰臨床加減治療JAK2V617F陽性原發(fā)性血小板增多癥，取得良好療效。具體方有黃芪益氣扶正，補氣健脾，可降低血液黏稠度，抑制磷酸二酯酶，調(diào)節(jié)組織器官營養(yǎng)和血液供給，調(diào)節(jié)血小板聚集現(xiàn)象；桂枝主以疏肝理氣，當(dāng)歸可與黃芪協(xié)同調(diào)節(jié)免疫，赤芍、桃仁、紅花調(diào)血化瘀，補氣活血，與當(dāng)歸配伍，改善血液流變學(xué)，增強當(dāng)歸的活血功效；三七在中醫(yī)被譽為“參中之王”，研究表明三七可能參與血液中血小板活化及血管內(nèi)皮生長因子通路的調(diào)節(jié)，具有活血止血雙重功效，而原發(fā)性血小板增多癥易發(fā)生血栓和出血，三七調(diào)節(jié)血流動力，雙重調(diào)理；枳殼理氣寬中、行滯消脹，可以誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡，抑制腫瘤細胞的生長，調(diào)節(jié)免疫力；茯苓利水健脾胃，阻止血小板聚集，避免微血栓的形成，而茯苓中的三萜類、二萜類等，可能是通過誘導(dǎo)細胞凋亡而發(fā)揮細胞毒作用抑制腫瘤細胞，同時調(diào)節(jié)非特異性免疫及特異性免疫；甘草最終調(diào)和諸藥，從諸藥藥理作用并依據(jù)方中君臣佐使可得出該方可擴張血管，抑制血小板聚集，抗血栓，降低患者出現(xiàn)血管阻塞的風(fēng)險，改善循環(huán)，提高免疫力，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡[9-10]。活血化瘀，益氣養(yǎng)陰，從而補先天不足，后天調(diào)攝失。

本研究表明，予以干擾素聯(lián)合自擬方中藥治療相對于單藥干擾素治療JAK2V617F陽性原發(fā)性血小板增癥，不僅能夠增加有效率及降低血小板數(shù)值，還能有效縮短病程、減少治療過程中的不良反應(yīng)，容易被患者接受，在臨床上值得推廣。