◎ 倪慧慧，呂春紅，章媛媛

（新昌縣食品藥品檢驗(yàn)檢測中心，浙江 新昌 312500）

膠囊劑是將一定藥物及適宜的輔料裝入膠囊中而成的圓形或橢圓形制劑，生物利用度高、均勻性好、穩(wěn)定性強(qiáng)，并可掩蓋藥物的不良?xì)馕叮子谕谭1]。膠囊劑在藥品、保健品等行業(yè)廣泛使用，其中所使用的空心膠囊以明膠空心膠囊為主。明膠空心膠囊以膠囊用明膠為主要原料，為改善膠囊性能，通常加入其他各種輔料，如表面活性劑十二烷基硫酸鈉、遮光劑二氧化鈦等。膠囊企業(yè)為確保生產(chǎn)的明膠空心膠囊質(zhì)量合格，需對明膠空心膠囊及相關(guān)原輔料進(jìn)行檢驗(yàn)檢測。藥品質(zhì)量檢驗(yàn)的目的，是根據(jù)藥品檢驗(yàn)的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，通過科學(xué)的檢測方法取得相關(guān)數(shù)據(jù)，出具可靠的技術(shù)報(bào)告和結(jié)論，為提高產(chǎn)品質(zhì)量及加強(qiáng)質(zhì)量管理提供保證[2]。但在藥品的檢測中，影響檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的因素很多，檢測過程中的每一個(gè)環(huán)節(jié)都會(huì)影響檢驗(yàn)結(jié)果。因此，如何提升膠囊企業(yè)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性與有效性，是需要解決的重點(diǎn)問題。

1 檢驗(yàn)結(jié)果的影響因素分析

1.1 人員因素

人員因素是影響檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的主導(dǎo)因素，人員素質(zhì)及業(yè)務(wù)能力直接關(guān)系到檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及有效性。人員培訓(xùn)不到位、職責(zé)不清晰、檢驗(yàn)?zāi)芰η啡薄⑽窗凑諛?biāo)準(zhǔn)文件進(jìn)行操作等都是人員因素中較常見的問題，檢驗(yàn)相關(guān)人員的職業(yè)道德素養(yǎng)也會(huì)影響檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性與有效性。例如，檢測人員基本功不扎實(shí)，導(dǎo)致稱量、移液、定容等一系列基本操作不準(zhǔn)確，給檢驗(yàn)結(jié)果帶來系統(tǒng)誤差或偶然誤差。

1.2 儀器設(shè)備因素

儀器設(shè)備是出具檢測數(shù)據(jù)的重要手段之一，儀器設(shè)備的選擇、使用、管理及維護(hù)直接決定出具數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及有效性。2020年版GMP規(guī)定：“應(yīng)當(dāng)確保檢驗(yàn)使用的關(guān)鍵衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器經(jīng)過校正，所得出的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠”。膠囊企業(yè)涉及的儀器有：電子分子天平、高溫爐、干燥箱、恒溫水浴鍋、凍力測試儀、pH計(jì)、電導(dǎo)率儀、紫外可見分光光度計(jì)、消解儀、原子吸收儀、氣相色譜儀、黏度計(jì)、培養(yǎng)箱及高壓蒸汽滅菌器等，部分企業(yè)可能存在設(shè)備設(shè)施落后的情況，尤其是一些大型設(shè)備，如氣相色譜儀、原子吸收儀等自動(dòng)化程度較低，存在儀器誤差。設(shè)備管理不規(guī)范，未對儀器進(jìn)行有效的維護(hù)保養(yǎng)及校正，也會(huì)使儀器性能降低，影響正常使用。

1.3 取樣因素

為確定樣品的質(zhì)量情況，需進(jìn)行取樣檢測，科學(xué)取樣是保證檢驗(yàn)數(shù)據(jù)可靠有效的重要因素。新的膠囊用模具可能對重金屬元素鉻有一定的污染，導(dǎo)致同一批次產(chǎn)品不同時(shí)間段生產(chǎn)的明膠空心膠囊鉻檢測結(jié)果存在不一致的情況。膠囊用明膠為薄片或粉粒，顆粒大小不一致，均一性較差。取樣環(huán)境不符合要求，不僅會(huì)污染樣品，還可能會(huì)影響微生物檢測結(jié)果。

1.4 環(huán)境因素

環(huán)境也是影響檢驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性與有效性的因素之一。在檢驗(yàn)過程中，要控制好實(shí)驗(yàn)室溫度、濕度、粉末以及氣壓等因素，確保實(shí)驗(yàn)室環(huán)境的干凈整潔規(guī)范，盡量減少外界環(huán)境對檢測結(jié)果的影響[3]。實(shí)驗(yàn)室溫濕度是影響儀器性能的重要因素，會(huì)影響光學(xué)儀器、色譜儀器、電子儀器的精密度，出現(xiàn)檢驗(yàn)偏差。實(shí)驗(yàn)室溫濕度控制不當(dāng)，會(huì)使微波消解儀腐蝕出現(xiàn)故障，會(huì)引起紫外可見分光光度計(jì)機(jī)械部件和光學(xué)部件的腐蝕，使儀器光能不足，產(chǎn)生雜散光、噪音等，影響儀器性能。

1.5 記錄及文件控制因素

原始數(shù)據(jù)是最初觀察和活動(dòng)的結(jié)果，也是對項(xiàng)目、工藝或研究報(bào)告改進(jìn)和評估的必要條件[4]。部分企業(yè)可能存在數(shù)據(jù)記錄不規(guī)范不完整的現(xiàn)象，原始記錄缺少可追溯性。文件是整個(gè)檢驗(yàn)過程的依據(jù)，文件內(nèi)容不應(yīng)過于籠統(tǒng)，應(yīng)具有可操作性和嚴(yán)謹(jǐn)準(zhǔn)確性，文件的生效、分發(fā)、作廢等均應(yīng)按照相關(guān)程序管理。膠囊企業(yè)應(yīng)對《中華人民共和國藥典》等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及時(shí)進(jìn)行跟蹤，如出現(xiàn)增補(bǔ)本，需對相關(guān)文件進(jìn)行及時(shí)變更。

2 提升膠囊企業(yè)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性與有效性的策略

2.1 加強(qiáng)人員培訓(xùn)、提高專業(yè)素質(zhì)

2020年版GMP要求：“所有人員應(yīng)明確并理解自己的職責(zé)，熟悉與其職責(zé)相關(guān)的要求，并接受必要的培訓(xùn)，包括上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)”。結(jié)合GMP要求與膠囊企業(yè)的實(shí)際情況，可以從三方面來提升人員素質(zhì)。①建立健全培訓(xùn)考核制度。膠囊企業(yè)要加強(qiáng)并重視人員的培訓(xùn)，對員工定期進(jìn)行考核，并及時(shí)對培訓(xùn)的實(shí)際效果進(jìn)行評價(jià)，確保檢驗(yàn)人員持證上崗。②加強(qiáng)員工的職業(yè)道德素養(yǎng)，勤懇工作，敬業(yè)做事，對每一個(gè)數(shù)據(jù)負(fù)責(zé)，對每一份原始記錄負(fù)責(zé)，確保檢驗(yàn)結(jié)果真實(shí)有效。③加強(qiáng)人員培訓(xùn)、切實(shí)提高檢驗(yàn)?zāi)芰ΑＥ嘤?xùn)工作充分到位，檢驗(yàn)人員需對《中華人民共和國藥典》的凡例、通則及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)文件、儀器操作規(guī)程等有全面深刻了解，理論知識與實(shí)踐操作相結(jié)合。例如，膠囊用明膠中透光率的檢測，藥典規(guī)定“取本品7.5 g”，根據(jù)稱量要求結(jié)合藥典凡例，確定樣品的稱量范圍為7.46～7.54 g，所選用的天平需精確到小數(shù)點(diǎn)后兩位，藥典要求分別在450 nm和620 nm的波長處測定透光率。檢驗(yàn)人員如果能了解在450 nm和620 nm測透射比的意義（450 nm處的透光率一定程度上能反應(yīng)溶液的顏色，620 nm處的透光率反應(yīng)溶液的濁度，但兩者又有關(guān)聯(lián)），就能根據(jù)問題針對性的進(jìn)行分析，確保從本質(zhì)上提高藥品質(zhì)量檢驗(yàn)的效果。

2.2 儀器設(shè)備準(zhǔn)確運(yùn)行

為確保儀器設(shè)備準(zhǔn)確運(yùn)行，必須對儀器設(shè)備嚴(yán)格控制，做到定期檢查、定期維護(hù)保養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)解決。維護(hù)保養(yǎng)的過程中要有計(jì)劃書，并將儀器狀態(tài)以及每次維護(hù)方式記錄下來。這樣不僅能提高儀器的使用壽命和效率，更能提高監(jiān)測數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性[5]。例如，電子分析天平需按計(jì)劃書定期進(jìn)行校驗(yàn)，并及時(shí)記錄。使用電子分析天平時(shí)確保在有效期內(nèi)，每天開機(jī)后，先對天平進(jìn)行自檢，再用砝碼進(jìn)行校驗(yàn)，使用前需確認(rèn)水平儀內(nèi)空氣氣泡是否位于圓圈中央，隨時(shí)保持儀器及臺面清潔干燥，天平框罩內(nèi)放置硅膠干燥器并及時(shí)更換，稱量物灑落在天平上必須馬上清潔，以免腐蝕天平，影響天平的靈敏度和準(zhǔn)確性。明膠空心膠囊測黏度時(shí)需用到平氏黏度管，黏度系數(shù)與流出時(shí)間的乘積為黏度的結(jié)果，黏度管在長時(shí)間使用過程中系數(shù)會(huì)發(fā)生變化，因此必須定期對黏度管進(jìn)行校驗(yàn)確保黏度系數(shù)的準(zhǔn)確性。企業(yè)應(yīng)建立儀器設(shè)備使用、校準(zhǔn)和維護(hù)的操作規(guī)程。

2.3 取樣應(yīng)具有代表性、科學(xué)性

科學(xué)地抽取具有代表性的樣品，是保證檢驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性與有效性的重要環(huán)節(jié)。取樣區(qū)域的潔凈度級別設(shè)計(jì)需要和生產(chǎn)區(qū)域保持一致[4]。企業(yè)應(yīng)建立取樣操作規(guī)程，對取樣人員進(jìn)行培訓(xùn)并授權(quán)。取樣操作應(yīng)科學(xué)、規(guī)范、迅速，取樣過程不得造成二次污染，對拆包的樣品及時(shí)復(fù)原，不影響拆包樣品的質(zhì)量。隨機(jī)抽取并具有代表性，對抽取的樣品充分混勻后再進(jìn)行分裝。

2.4 合理控制實(shí)驗(yàn)室環(huán)境

要對檢測過程的環(huán)境進(jìn)行必要的控制，確保工作環(huán)境滿足檢驗(yàn)檢測的要求，以避免環(huán)境對檢驗(yàn)結(jié)果造成干擾。對互相有影響的實(shí)驗(yàn)區(qū)域進(jìn)行有效控制防止交叉污染，如鉻前處理場所與部分理化檢測場所分開，有效避免重金屬元素對鉻檢測的影響。檢測氣相項(xiàng)目氯乙醇與環(huán)氧乙烷時(shí)應(yīng)注意通風(fēng)櫥的干擾。配置標(biāo)準(zhǔn)溶液時(shí)，應(yīng)注意實(shí)驗(yàn)室的溫度、玻璃儀器的溫度、溶液的溫度盡量控制在20 ℃左右。尤其是標(biāo)準(zhǔn)品原液的溫度，如剛從冰箱里拿出，需平衡至室溫（20 ℃）再使用，避免溫度對體積的影響。用容量法分析樣品時(shí)，如膠囊用明膠中亞硫酸鹽測定、二氧化鈦中酸堿度測定以及十二烷基硫酸鈉中堿度、氯化鈉與硫酸鈉的測定均需用到滴定液，滴定液的標(biāo)定過程也需嚴(yán)格控制溫度，以減少溫度對體積的影響，否則需對滴定體積進(jìn)行溫度修正。

2.5 完善原始記錄及文件

所有的記錄應(yīng)及時(shí)、原始、完整，確保能通過原始記錄“復(fù)現(xiàn)”檢驗(yàn)過程。記錄不得涂改，在檢驗(yàn)過程中，原始記錄確實(shí)存在錯(cuò)誤需要更改的情況，可以在錯(cuò)誤處劃兩條平行線，將正確的數(shù)據(jù)填在上方，并加蓋修改人蓋章或簽字。為更好的體現(xiàn)原始記錄的可追溯性，應(yīng)盡可能能通過檢驗(yàn)設(shè)備自動(dòng)打印，如給電子分析天平添加打印機(jī)，所有的稱量數(shù)據(jù)都通過電子天平打印機(jī)自動(dòng)打印并附在原始記錄上，作為原始記錄的一部分進(jìn)行保存。

文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素，企業(yè)應(yīng)建立和保持控制其質(zhì)量管理體系的文件程序，明確文件的標(biāo)識、生效、變更和作廢，防止使用無效作廢的文件。結(jié)合崗位制定相應(yīng)操作規(guī)范，使檢測工作有據(jù)可依、有典可查，提高工作效率和準(zhǔn)確度[6]。樣品檢驗(yàn)規(guī)程文件不要只復(fù)制《中華人民共和國藥典》藥典正文部分，應(yīng)結(jié)合實(shí)際可以列出計(jì)算公式，關(guān)鍵注意事項(xiàng)等。例如，十二烷基硫酸鈉重金屬的測定，可增加注意事項(xiàng)：因鈉鹽對瓷坩堝有腐蝕性，重金屬第二法灰法階段用鉑坩堝。明膠空心膠囊及膠囊用明膠鉻的測定增加注意事項(xiàng)：整個(gè)實(shí)驗(yàn)室過程涉及的玻璃器皿及消解管需在酸液浸泡24小時(shí)及以上，用純化水清洗去除痕量元素，晾干后使用。膠囊企業(yè)還涉及到劇毒品的使用，膠囊用明膠中砷鹽檢測時(shí)用到的砷標(biāo)準(zhǔn)品，明膠空心膠囊氯乙醇測定時(shí)用的氯乙醇標(biāo)準(zhǔn)品，應(yīng)有相應(yīng)的管理規(guī)程，并建立試劑配制、使用、銷毀的記錄。

3 結(jié)語

藥品檢驗(yàn)是保證藥品質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)，在質(zhì)量控制中起著重要作用。膠囊企業(yè)一定要重視藥品的檢驗(yàn)工作，完善質(zhì)量管理體系，規(guī)范原始記錄及文件，提高人員素質(zhì)，增強(qiáng)人員意識，確保儀器設(shè)備狀態(tài)正常有效，檢驗(yàn)環(huán)境符合文件法規(guī)要求，科學(xué)取樣，規(guī)范檢測，確保檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性與有效性，提高企業(yè)核心競爭力，促進(jìn)膠囊產(chǎn)業(yè)綠色發(fā)展。