王雪振 綜述，夏 雷 審校

(山東中醫(yī)藥大學(xué)：1.中醫(yī)學(xué)院；2.病理學(xué)系，濟(jì)南 250355)

惡性腫瘤是目前全球發(fā)病率和病死率最高的疾病之一[1]，全球?qū)τ趷盒阅[瘤的有效治療方式高度關(guān)注，相對(duì)于傳統(tǒng)的手術(shù)、放化療、分子靶向治療及內(nèi)分泌治療方式[2-4]，基因、免疫等治療方式在惡性腫瘤的臨床治療中較為新穎，并且研究發(fā)現(xiàn)基因表達(dá)調(diào)控在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中具有一定的作用，特別是微RNA(microRNA，miRNA)在腫瘤的生長(zhǎng)抑制、轉(zhuǎn)移及化療敏感度等方面發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。

1 miRNA的研究

miRNAs是一組由基因組編碼的長(zhǎng)度21～24個(gè)核苷酸的非編碼RNA,通過和靶基因mRNA堿基配對(duì)引導(dǎo)沉默復(fù)合體降解mRNA或阻礙其翻譯，在轉(zhuǎn)錄以后調(diào)節(jié)miRNA靶基因的表達(dá)[5]。時(shí)序性和組織特異性是miRNA的主要特征，這一特征決定了細(xì)胞功能的特殊性，miRNA以其特征性的表達(dá)，從而促進(jìn)了細(xì)胞特異性蛋白質(zhì)的表達(dá)。研究表明，miRNA參與大部分細(xì)胞的生命活動(dòng)，如生長(zhǎng)、發(fā)育、分化、代謝等過程，其表達(dá)水平更是與許多疾病密切相關(guān)[6]。對(duì)于腫瘤細(xì)胞而言，miRNA發(fā)揮著舉足輕重的作用，其表達(dá)升高或降低不僅影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，還可作為判斷預(yù)后的臨床指標(biāo)，同時(shí)對(duì)癌癥治療具有重要的臨床意義。

2 miRNA-145與惡性腫瘤的關(guān)系

諸多研究表明，miRNA-145與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)，特別是卵巢癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌等。miRNA-145可通過其自身表達(dá)水平的升高或降低對(duì)腫瘤產(chǎn)生一系列影響。通常miRNA-145表達(dá)水平升高可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移與侵襲，腫瘤細(xì)胞中miRNA-145水平降低又可成為診斷癌癥的依據(jù)，并且相關(guān)研究表明轉(zhuǎn)染miRNA-145模擬物至腫瘤細(xì)胞后，可增強(qiáng)其對(duì)放化療的敏感性[7]。

2.1 miRNA-145與卵巢癌

卵巢癌是女性發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤[8]，由于卵巢癌的無癥狀性使其在初期階段難以被發(fā)現(xiàn)，而臨床治療方式的局限性和對(duì)化療藥物的耐藥性等使卵巢癌預(yù)后大多較差且病死率較高[9]。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-145的表達(dá)對(duì)卵巢癌的診斷治療，以及細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、侵襲和耐藥等方面起著重要的調(diào)節(jié)作用。KIM等[10]通過實(shí)時(shí)定量PCR技術(shù)對(duì)卵巢癌患者與非卵巢癌患者(卵巢良性腫瘤和非腫瘤患者)血清外泌體的7種miRNA表達(dá)水平進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示miRNA-145、miRNA-200c、miRNA-93在血清外泌體中呈現(xiàn)顯著的高表達(dá)，其中miRNA-145升高最明顯，并推斷miRNA-145是診斷卵巢癌最佳的生物標(biāo)志物。陳梅等[11]研究表明，miRNA-145可作為卵巢癌治療的新作用靶點(diǎn)，高表達(dá)的miRNA-145可控制卵巢癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖，同時(shí)運(yùn)用劃痕實(shí)驗(yàn)和Transwell小室法分別檢測(cè)卵巢癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲能力，驗(yàn)證了miRNA-145可抑制卵巢癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及侵襲。LI 等[12]的研究進(jìn)一步表明，miRNA-145對(duì)卵巢癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和凋亡控制是通過抑制YTHDF2蛋白來實(shí)現(xiàn)的。丁照黎等[13]的研究表明，對(duì)于順鉑化療的卵巢癌患者轉(zhuǎn)染miRNA-145-5pmimics后使miRNA-145呈現(xiàn)高表達(dá)，進(jìn)而抑制卵巢惡性腫瘤的增殖，使細(xì)胞核變形促進(jìn)其凋亡，從而增強(qiáng)了卵巢癌患者機(jī)體對(duì)順鉑化療的敏感性，推測(cè)這種敏感度的增強(qiáng)與MDR1、P-gp基因表達(dá)下調(diào)有關(guān)。ZHOU等[14]研究表明，miRNA-145-5P通過靶向SMAD4來抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移，并促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的凋亡等。

2.2 miRNA-145與胃癌

胃癌是全球常見的惡性腫瘤之一[15]，近年來研究發(fā)現(xiàn)miRNA-145與胃癌之間具有相關(guān)性。ZHOU等[16]研究證明，miRNA-145-5p對(duì)胃癌上皮細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲具有抑制作用，其機(jī)制為通過miRNA-145-5p高表達(dá)來降低ANGPT2的表達(dá)，進(jìn)而影響核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域1(NOD1)、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域2(NOD2)和核因子-κB(NF-κB)的蛋白質(zhì)水平，從而抑制胃癌上皮細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲。WANG等[17]通過實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)miRNA-145在胃癌細(xì)胞及正常胃上皮細(xì)胞的表達(dá)，使用噻唑藍(lán)(MTT)比色法檢測(cè)miRNA-145模擬物、miRNA-145抑制劑轉(zhuǎn)染的胃癌細(xì)胞的增殖，利用Transwell板檢測(cè)miRNA-145對(duì)胃癌細(xì)胞的侵襲能力，通過刮擦傷口愈合測(cè)定法檢測(cè)miRNA-145對(duì)胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用，結(jié)果顯示miRNA-145通過對(duì)磷脂酰肌醇-3-激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶(PI3K/AKT)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)來抑制胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，miRNA-145的高表達(dá)可抑制胃癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移及侵襲能力，其高表達(dá)的模擬物可促進(jìn)胃癌細(xì)胞的凋亡，使細(xì)胞周期停滯。由此可得出，miRNA-145是胃癌腫瘤的抑制劑，并且可作為胃癌治療的潛在靶點(diǎn)。

2.3 miRNA-145與肺癌

近年來我國(guó)肺癌患者病死率呈上升趨勢(shì)[18]。流行病學(xué)研究表明，在21世紀(jì)50年代之前，肺癌仍將是國(guó)家的主要公共衛(wèi)生問題[19]。MO等[20]研究表明，神經(jīng)型鈣黏附蛋白(N-cadherin)受miRNA-145的調(diào)節(jié)，miRNA-145通過靶向N-cadherin來抑制肺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。CUI等[21]研究結(jié)果顯示，MALAT1調(diào)節(jié)肺癌細(xì)胞中與化療耐藥性相關(guān)的癌基因KLF4，且與之呈正相關(guān)關(guān)系，而miRNA-145高表達(dá)又可降低KLF4 mRNA水平，表明MALAT1可通過miRNA-145/KLF4起調(diào)節(jié)作用，從而增強(qiáng)肺癌患者對(duì)順鉑化療的敏感度，提高治療療效。SUI等[22]選取76例非小細(xì)胞肺癌患者及60例健康者，采用實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)其血清miRNA-145與miRNA-197水平，結(jié)果顯示非小細(xì)胞肺癌患者miRNA-145表達(dá)水平明顯低于對(duì)照組，提示miRNA-145可能參與非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生、發(fā)展，并可作為診斷非小細(xì)胞肺癌的生物標(biāo)記物。

2.4 miRNA-145與乳腺癌

目前，乳腺癌已成為全世界女性癌癥死亡的主要原因之一[23]，近年來的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)且發(fā)病年齡趨于年輕化[24]。因此，尋找適合的乳腺癌生物標(biāo)記物及更好的治療方法是臨床關(guān)注點(diǎn)。TANG等[25]通過實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)miRNA-145-5p的表達(dá)，運(yùn)用MTT檢測(cè)和流式細(xì)胞儀分析乳腺癌細(xì)胞的增殖情況，結(jié)果顯示miRNA-145-5p在乳腺癌組織細(xì)胞中表達(dá)下降，呈現(xiàn)低表達(dá)狀態(tài)，而且miRNA-145-5p通過靶向SOX2抑制了乳腺癌細(xì)胞的增殖，由此推斷miRNA-145-5p可作為診斷乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)記物，并且可通過靶向SOX2抑制其癌細(xì)胞的增殖。GAO等[26]研究miRNA-145在乳腺癌耐藥性中的作用，結(jié)果顯示阿霉素可使多藥耐藥相關(guān)蛋白1(MRP1)表達(dá)上調(diào)，同時(shí)降低miRNA-145在乳腺癌組織中的表達(dá)水平，進(jìn)一步的研究結(jié)果表明miRNA-145通過直接靶向MRP1 3′非翻譯區(qū)來抑制MRP1表達(dá)，并通過抑制MRP1的表達(dá)來增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)阿霉素的積累，增強(qiáng)乳腺癌對(duì)阿霉素化療藥物的耐藥性。從而得出結(jié)論，miRNA-145可通過抑制MRP1的表達(dá)增強(qiáng)乳腺癌的耐藥性。

2.5 miRNA-145與膀胱癌

膀胱癌具有高復(fù)發(fā)率、高病死率和高發(fā)病率的特征，尋找并確定膀胱癌發(fā)生的潛在機(jī)制及新的分子靶標(biāo)具有至關(guān)重要的臨床意義。ZHANG等[27]研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-145在膀胱癌細(xì)胞和組織中的表達(dá)水平降低，并且抑制著膀胱癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲能力(此能力是通過調(diào)節(jié)靶向N-cadherin來實(shí)現(xiàn)的)，由此可得見miRNA-145在膀胱上皮細(xì)胞中起著抑癌作用，并可能成為預(yù)測(cè)診斷及治療膀胱癌的生物標(biāo)記物。WANG等[28]研究表明，KCNQ1OT1通過miR-145-5p/多聚胞嘧啶結(jié)合蛋白2(PCBP2)軸來調(diào)節(jié)膀胱癌中的細(xì)胞增殖和遷移。

2.6 miRNA-145與宮頸癌

宮頸癌對(duì)于女性健康有著嚴(yán)重威脅，并且其診斷治療方式也有一定的局限性，通過臨床研究發(fā)現(xiàn)miRNA-145與宮頸癌的關(guān)系較為密切。MA等[29]研究miRNA-145在宮頸癌中的潛在機(jī)制和功能，運(yùn)用PCR檢測(cè)組織中miRNA-145和Fascin-1(FSCN1)表達(dá)水平，用Western blot測(cè)定FSCN1蛋白水平，用熒光素酶測(cè)定法驗(yàn)證miRNA-145的直接靶標(biāo)，與非癌組織相比，宮頸癌細(xì)胞中miRNA-145表達(dá)顯著下降，F(xiàn)SCN1表達(dá)水平上調(diào)，二者之間呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，同時(shí)FSCN1被證實(shí)是宮頸癌細(xì)胞中miRNA-145的直接靶標(biāo)。通過此研究表明，miRNA-145通過FSCN1來抑制宮頸癌細(xì)胞的增殖。HE等[30]也證實(shí)了miRNA-145-5p通過調(diào)節(jié)FSCN1的表達(dá)來抑制宮頸癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。CAO等[31]通過研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌細(xì)胞中miRNA-145-5p呈低表達(dá)，Krüppel樣因子5(KLF5)表達(dá)上調(diào)，而miRNA-145-5p可通過下調(diào)KLF5抑制宮頸癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移及侵襲。

2.7 miRNA-145與前列腺癌

前列腺癌也是癌癥死亡的常見原因之一。諸多研究表明，miRNA-145在前列腺癌的診治、轉(zhuǎn)移、侵襲、放療敏感性等方面具有重要的臨床意義。ISCAIFE等[32]通過研究證實(shí)了miRNA-145可治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌。GONG等[33]研究表明，miRNA-145可調(diào)節(jié)前列腺癌細(xì)胞對(duì)放療的敏感性，miRNA-145表達(dá)上調(diào)后可明顯增強(qiáng)前列腺癌細(xì)胞對(duì)放射的敏感性，由此可見miRNA-145可增強(qiáng)前列腺癌細(xì)胞的放射敏感性。PAN等[34]研究表明，miRNA-145-5p或miRNA-145-3p通過調(diào)節(jié)異黏蛋白(MTDH)來抑制前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

2.8 miRNA-145與其他腫瘤

李志慧等[35]轉(zhuǎn)染miRNA-145模擬物至白血病細(xì)胞中并將白血病細(xì)胞作為對(duì)照，運(yùn)用MTT法檢測(cè)白血病細(xì)胞增殖情況，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)miRNA-145對(duì)細(xì)胞周期和凋亡的影響，其結(jié)果顯示轉(zhuǎn)染miRNA-145模擬物的白血病細(xì)胞凋亡率明顯高于對(duì)照組，且上調(diào)miRNA-145表達(dá)可能通過抑制PI3K/AKT通路來阻礙白血病細(xì)胞的增殖，并促進(jìn)白血病細(xì)胞的凋亡。ZHAO[36]等研究miRNA-145在神經(jīng)母細(xì)胞瘤(NB)中的潛在腫瘤抑制作用及機(jī)制，結(jié)果顯示miRNA-145高表達(dá)后通過下調(diào)MTDH來抑制NB細(xì)胞的生長(zhǎng)，并提示miRNA-145可作為NB臨床治療的潛在的治療靶點(diǎn)。GUO等[37]研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-145在喉癌細(xì)胞中表達(dá)下降，miRNA-145可抑制喉癌細(xì)胞的增殖并可作為診斷喉癌的生物標(biāo)記物。MEI等[38]研究證明，miRNA-145-5p通過Sp1/NF-κB信號(hào)通路來抑制食管鱗狀癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與侵襲能力。

3 小 結(jié)

從現(xiàn)有文獻(xiàn)可知，miRNA-145在相關(guān)腫瘤表達(dá)中往往呈現(xiàn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)低表達(dá)；腫瘤細(xì)胞外，如外泌體中呈現(xiàn)高表達(dá)的特點(diǎn)。這種變化在腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移，以及對(duì)放化療的敏感度等方面發(fā)揮了重要作用。miRNA-145可作為檢測(cè)腫瘤的生物標(biāo)記物；可抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與侵襲能力，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡；增強(qiáng)對(duì)放化療的敏感度，降低腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的耐藥性等。但目前大多數(shù)關(guān)于miRNA-145的研究局限于分析信號(hào)通路或靶點(diǎn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用，較少研究藥物對(duì)于miRNA-145產(chǎn)生的影響，未來可通過研究藥物對(duì)miRNA-145產(chǎn)生的影響，獲取可調(diào)高組織miRNA-145表達(dá)水平的藥物，以此更好地在腫瘤的臨床診治中發(fā)揮作用。