班然然，袁濤，許蕾，全冠民*

1.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院影像科，河北石家莊 050000；2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北石家莊 050000； *通訊作者全冠民 quanguanmin@163.com

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）又稱急性缺血性腦血管病，致殘率和致死率高，嚴(yán)重威脅我國居民健康[1]。MRI是評估AIS的重要影像學(xué)方法，既往研究探討了高級擴(kuò)散成像、灌注成像、酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移成像等對AIS檢出、側(cè)支循環(huán)、治療決策、預(yù)后評估方面的價(jià)值[2-6]；常規(guī)MRI序列和非對比劑技術(shù)如液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）、磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）顯示的一些征象也有助于AIS個(gè)性化評估[7-9]，這些征象包括皮髓質(zhì)靜脈征、FLAIR高信號血管征及急性再灌注高信號征（hyperintense acute reperfusion marker，HARM），更容易推廣，并具有更大的臨床實(shí)用性。

HARM由Warach等[7]首次描述，表現(xiàn)為AIS患者增強(qiáng)FLAIR序列上腦脊液區(qū)的高信號征，可以此評估血-腦屏障（blood brain barrier，BBB）破壞。一般認(rèn)為，HARM的形成機(jī)制是BBB破壞、對比劑向血管外滲漏至蛛網(wǎng)膜或軟腦膜區(qū)域而形成高信號[10-11]。AIS發(fā)病后，相應(yīng)腦區(qū)缺氧、血流動(dòng)力學(xué)突然改變，炎癥細(xì)胞浸潤、水通道蛋白作用，導(dǎo)致BBB通透性增加。除AIS外，HARM還可見于心臟手術(shù)后、頸動(dòng)脈支架植入術(shù)、癲癇、顱腦創(chuàng)傷、多發(fā)性硬化、病毒性腦膜炎、腎功能減退、顱內(nèi)出血、可逆性后部腦病綜合征、可逆性腦血管收縮綜合征等[11-13]，其中以 AIS方面的HARM研究較多。目前已證實(shí)HARM對AIS病因分類、一過性腦缺血發(fā)作（transient ischemic stroke，TIA）檢出、AIS最終梗死體積和預(yù)后評估具有一定的價(jià)值，但不同研究的結(jié)論存在差異，可能與患者來源、病變大小以及發(fā)病時(shí)間等有一定的關(guān)系。本文擬對HARM顯示的影響因素及其對AIS的評估價(jià)值進(jìn)行綜述。

1 影響HARM顯示的因素

AIS患者的HARM出現(xiàn)率為5.5%～51.0%[7,14-19]，這種差異可能與對比劑注射后延遲時(shí)間、對比劑使用量、血管狹窄程度、患者年齡、治療方法等多種因素有關(guān)。

1.1 增強(qiáng)掃描延遲時(shí)間與對比劑用量 Lee等[15]的研究顯示，對比劑注射后早期（5 min后）HARM出現(xiàn)率較低（5.5%），而在對比劑注射后晚期（隨訪的FLAIR序列2～48 h后）出現(xiàn)率增高（33%～43%），其原因?yàn)殡S著時(shí)間推移，對比劑通過 BBB進(jìn)入腦脊液區(qū)域增多，對比劑集聚，注射對比劑后延遲時(shí)間越長，HARM出現(xiàn)率越高。

對比劑用量不同對 HARM 顯示也有影響，劑量增大，HARM出現(xiàn)率升高。Ostwaldt等[16]報(bào)道529例AIS患者，對比劑用量為0.04～0.31 mmol/kg，1 d后HARM 出現(xiàn)率為 18.3%（97/529），HARM 陽性組對比劑平均劑量為 0.13 mmol/kg（0.10～0.15 mmol/kg），陰性組平均為 0.08 mmol/kg（0.06～0.12mmol/kg），提示HARM顯示與對比劑用量相關(guān)。Warach等[7]報(bào)道注射對比劑10 min后首次出現(xiàn)HARM，對比劑注射劑量為 0.1 mmol/kg；Lee等[15]采用對比劑用量為 0.2 mmol/kg，首次出現(xiàn)HARM的時(shí)間（5 min）早于Warach等[7]的報(bào)道。因此，對于可疑病例，適當(dāng)增加延遲時(shí)間和對比劑用量有助于提高HRAM顯示率。

1.2 年齡 既往研究顯示，HARM出現(xiàn)率與年齡有關(guān)，年齡越大，HARM出現(xiàn)率越高[14,16-17,20-21]。Rozanski等[17]報(bào)道 47例80歲以上患者，HARM 出現(xiàn)率為40.4%（19/47），高于其他文獻(xiàn)報(bào)道[13,16]，其原因可能是老年人腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能較差，對血流變化代償能力差，側(cè)支循環(huán)較差[18]，且隨著年齡增長，BBB通透性逐漸增大[22]，更容易受破壞。

1.3 責(zé)任血管病變程度及部位 責(zé)任血管病變嚴(yán)重且病變位于前循環(huán)時(shí)，HARM出現(xiàn)率較高。Xu等[23]建立小獵兔犬左側(cè)大腦中動(dòng)脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）模型，HARM 出現(xiàn)率高達(dá)66.7%（16/24），遠(yuǎn)高于其他研究報(bào)道的 33%[7]和18.3%[16]，其可能原因是采用自體血栓栓塞大動(dòng)脈，MCA完全閉塞，BBB破壞嚴(yán)重。Barr等[21]報(bào)道AIS患者的HARM出現(xiàn)率為41.5%（17/41），HARM陽性組DWI擴(kuò)散受限體積為（35.5±46.2）ml，大于陰性組的（11.9±22.5）ml，梗死體積與責(zé)任血管病變程度呈正相關(guān)，表明 HARM 陽性組血管病變較陰性組更嚴(yán)重。此外，不同部位AIS的HARM出現(xiàn)率也不一致。Choi等[19]報(bào)道264例包括前后循環(huán)的AIS患者，癥狀發(fā)作7 d內(nèi)行FLAIR增強(qiáng)、DWI及MRA檢查，HARM陽性率為25.38%（67/264），其中MCA區(qū)HARM出現(xiàn)率最高（73%）。對于腦梗死部位，皮質(zhì)梗死者HARM出現(xiàn)率更高（83.6%）。少數(shù)研究與上述結(jié)論有差異，F(xiàn)?rster等[24]報(bào)道16例后循環(huán)AIS患者，HARM出現(xiàn)率為 50%，但該研究納入樣本量較小，且大部分（81.3%）大腦后動(dòng)脈閉塞，可能造成選擇偏倚。

1.4 AIS治療方法 溶栓可導(dǎo)致缺血腦組織快速再灌注而出現(xiàn)相應(yīng)的腦組織損傷、BBB破壞，導(dǎo)致HARM 出現(xiàn)率升高[25-26]。Kidwell等[26]報(bào)道 140例AIS，其中38例動(dòng)脈內(nèi)溶栓（intra-arterial thrombolysis，IAT）、18例機(jī)械取栓、24例靜脈組織纖溶酶原激活劑（intravenous tissue plasminogen activator，IV-tPA）治療，IAT治療者66%出現(xiàn)HARM，IV-tPA治療者50%出現(xiàn)HARM，其他病例HARM出現(xiàn)率為28%及30%。Luby等[27]報(bào)道 80例前循環(huán) AIS，在血管內(nèi)治療（endovascular therapy，EVT）前后進(jìn)行常規(guī)多模態(tài)MRI檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與28例單次取栓者相比，52例多次取栓者取栓 24 h后更常出現(xiàn)明顯的 HARM（67%）、出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）（60%）和不良預(yù)后（67%）。Gupta等[18]的研究證實(shí)HARM 陽性與取栓操作時(shí)間長有關(guān)[（42±22）min比（22±11）min]。Warach等[7]報(bào)道 144例 AIS，發(fā)現(xiàn)HARM出現(xiàn)率為33%，其中36例（25%）行rt-PA治療，HARM出現(xiàn)率（55%）明顯高于未接受rt-PA治療者（25%），與Latour等[20]的結(jié)果一致。以上研究表明，取栓次數(shù)多、取栓操作時(shí)間長及溶栓治療時(shí)，HARM 出現(xiàn)率可能會增加。因此，當(dāng) AIS早期出現(xiàn)HARM時(shí)，表明BBB已破壞，提示應(yīng)謹(jǐn)慎選擇EVT，避免出現(xiàn)HT等并發(fā)癥。

此外，HARM 還與基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）表達(dá)增加[21]、腎功能減退等有關(guān)[13,16]。Barr等[21]報(bào)道HARM與基線血漿MMP-9濃度及 MMP-9與 MMP酶組織抑制因子-1比值（MMP-9/TIMP-1）有關(guān)，其機(jī)制為MMP-9表達(dá)是白細(xì)胞（尤其是中性粒細(xì)胞）活化的結(jié)果，激活和啟動(dòng)了炎性級聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)一步導(dǎo)致BBB破壞和HARM顯示。Ostwaldt等[16]報(bào)道529例AIS，結(jié)果顯示HARM出現(xiàn)率為 18.3%，HARM 陽性組腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）為70.6 ml/min，陰性組為77.3 ml/min，提示HARM與GFR降低有關(guān)，其機(jī)制可能是腎功能減退時(shí)GFR減低，血液循環(huán)中的釓劑螯合物濃度增加，在體內(nèi)逐漸游離為釓離子，同時(shí)出現(xiàn)代謝性酸中毒，產(chǎn)生神經(jīng)毒性和BBB破壞[13,28]。

2 HARM征對AIS的評估價(jià)值

2.1 AIS病因分析 不同病因的AIS治療方案不同，因此準(zhǔn)確判斷AIS病因分類具有重要意義。由于不同原因AIS的發(fā)病機(jī)制不同，HARM出現(xiàn)率差異明顯，因此在一定程度上有助于AIS的病因分型。Lee等[15]報(bào)道HARM更常見于大動(dòng)脈粥樣硬化性（large artery atherosclerosis，LAA）和心源性（cardioembolism，CE）AIS。Choi等[19]報(bào)道264例AIS，LAA型的HARM出現(xiàn)率（40.0%）高于小血管閉塞型（6.8%）、CE型（29.0%）及不明原因型（30.3%），其原因可能為LAA型AIS顱內(nèi)動(dòng)脈病變廣泛，BBB受損范圍可能更大，因此HARM出現(xiàn)率較高。此外，腔隙性梗死者可能不出現(xiàn)HARM征，如F?rster等[29]報(bào)道24例腔隙性腦梗死，F(xiàn)LAIR增強(qiáng)檢查未發(fā)現(xiàn)HARM，推測其原因是腔隙性梗死部位一般遠(yuǎn)離腦脊液間隙，且范圍較小，即使BBB破壞明顯，血管內(nèi)對比劑也不易進(jìn)入腦脊液腔。然而，目前對HARM在腦卒中病因分型中的研究較少，病因分型與HARM出現(xiàn)率的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。

2.2 TIA評估 既往研究顯示，DWI陰性TIA患者的HARM出現(xiàn)率約為20%[13]。TIA患者常規(guī)影像學(xué)檢查常為陰性，或難以診斷，HARM有助于TIA定性診斷以及評估TIA所致腦損傷，是TIA腦損害的證據(jù)之一。如Lee等[14]報(bào)道77例DWI陰性TIA中，14例（18.2%）出現(xiàn)HARM，其原因是TIA短暫的血流動(dòng)力學(xué)改變導(dǎo)致局部BBB破壞，引起對比劑滲漏，這一過程可導(dǎo)致短暫性神經(jīng)功能損害即TIA，由于不會出現(xiàn)代表梗死核心的 DWI個(gè)性化，因此這類患者預(yù)后較好。F?rster等[12]報(bào)道1例TIA患者入院MRI平掃、DWI、灌注加權(quán)成像（perfusion weighted imaging，PWI）、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）等均為陰性，3 h后復(fù)查DWI可見微小擴(kuò)散受限信號，而相應(yīng)區(qū)域 FLAIR可見明顯HARM。因此，當(dāng)臨床高度懷疑為TIA但DWI為陰性或病變微小時(shí)，可考慮行增強(qiáng)FLAIR檢查，為TIA診斷提供更多依據(jù)。

2.3 腦梗死最終體積評估 HARM可能與腦梗死體積大小有關(guān)，HARM陽性者最終腦梗死體積可能較大。Xu等[23]建立小獵兔犬AIS模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HARM顯示時(shí)間越早，梗死體積越大，并且HARM陽性組梗死體積大于HARM陰性組。Nadareishvili等[30]報(bào)道33例AIS，在癥狀發(fā)作 12 h內(nèi)、24 h和 5 d后行 DWI、PWI、FLAIR檢查，HARM出現(xiàn)率為27%，HARM陽性組較HARM陰性組DWI-PWI不匹配區(qū)面積傾向增大（183.0 ml比129.8 ml），且24 h后梗死體積明顯較大（18.50 ml比0.14 ml）。因此，HARM陽性及顯示時(shí)間越早，最終梗死體積可能越大。因此，當(dāng)AIS出現(xiàn) HARM 及顯示較早時(shí)，建議及時(shí)采取有效的治療措施，防止梗死體積進(jìn)一步擴(kuò)大。

2.4 AIS預(yù)后評估 HARM與BBB破壞導(dǎo)致對比劑滲漏至蛛網(wǎng)膜或軟腦膜區(qū)有關(guān)，因此一般認(rèn)為，HARM的出現(xiàn)通常預(yù)示溶栓治療后易出現(xiàn)再灌注損傷、HT及預(yù)后不良[31]；反之，未出現(xiàn)HARM常提示預(yù)后良好。Warach等[7]報(bào)道144例rt-PA治療的AIS患者，其中47例（33%）顯示HARM，HARM與HT、預(yù)后不良相關(guān)，其原因可能是HARM陽性者BBB破壞更嚴(yán)重、血管源性水腫更明顯，半暗帶相應(yīng)較小。Latour等[20]報(bào)道HARM出現(xiàn)率為43.6%，隨訪30 d、90 d，HARM陽性組HT出現(xiàn)率即不良預(yù)后發(fā)生率（38.1%及62.5%）明顯高于HARM陰性組（分別為5.3%及12.9%），與Warach等[7]的研究結(jié)果一致。Gupta等[18]研究證實(shí)HARM的顯示與取栓后24 h內(nèi)神經(jīng)功能恢復(fù)較差及出血率較高有關(guān)。因此，無論是否進(jìn)行血管內(nèi)治療，一旦出現(xiàn)HARM征，應(yīng)警惕AIS預(yù)后不良。

目前，HARM與AIS繼發(fā)出血的關(guān)系尚存在爭議，少數(shù)研究認(rèn)為其與HT無關(guān)。Ostwaldt等[16]報(bào)道529例AIS，于24 h內(nèi)及2 d后行FLAIR增強(qiáng)掃描，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HARM陽性者最終梗死體積大、mRS評分高、預(yù)后差，但 HARM 陽性與 HT或腦實(shí)質(zhì)血腫（parenchymal haematoma，PH）無顯著差異，但該研究納入病例未行溶栓治療。Rozanski等[17]報(bào)道47例80歲以上確診為缺血性腦梗死或TIA患者，10例行rt-PA治療，未發(fā)現(xiàn)HARM與HT相關(guān)。推測HARM與AIS繼發(fā)HT不平行的原因是HARM時(shí)BBB破壞可能較輕，而HT時(shí)BBB破壞嚴(yán)重，兩者BBB異常的程度不同。

3 小結(jié)

增強(qiáng)FLAIR的HARM對于AIS評估具有重要價(jià)值，但仍存在一些問題：①缺乏HARM的定量評估方法和評估標(biāo)準(zhǔn)，如HARM顯示的具體時(shí)間、范圍及對比劑用量不一致；②納入病例治療方法不一，缺乏治療前后比較；③部分研究納入樣本量少，多數(shù)為回顧性研究。因此，尚需進(jìn)行大樣本研究證實(shí)。

綜上所述，HARM是AIS在增強(qiáng)FLAIR的重要征象，其顯示受注射對比劑后延遲掃描時(shí)間、對比劑用量、血管狹窄程度、患者年齡、治療方法等多個(gè)因素影響；HARM對于AIS病因分型評估、TIA檢出、AIS預(yù)后預(yù)測等有一定的價(jià)值，但不同研究結(jié)論存在差異。HARM相關(guān)的進(jìn)一步研究可結(jié)合其他影像學(xué)征象，如SWI上皮髓質(zhì)靜脈征、FLAIR高信號血管征、灌注成像等，以提高AIS的評估水平，指導(dǎo)個(gè)性化治療及預(yù)后評估。