王保旭，白桂芹

(1.西安交通大學，陜西 西安 710061；2.西安交通大學第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710061)

原發(fā)性肝癌早期臨床癥狀不典型，起病隱匿，早期診斷困難，妊娠合并原發(fā)性肝癌由于受到妊娠生理現(xiàn)象混淆，導致早期診斷更為困難，預后差。原發(fā)性肝癌關(guān)鍵在于早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療，故應對肝癌高危人群早期篩查，加強管理，提高妊娠合并原發(fā)性肝癌診斷率，改善不良妊娠結(jié)局。現(xiàn)將西安交通大學第一附屬醫(yī)院2013年1月至2020年7月收治“妊娠合并原發(fā)性肝癌”3例的診治過程進行分析并對相關(guān)文獻進行復習。

1病例介紹

病例1：患者，女，27歲，以“停經(jīng)36+6周，發(fā)現(xiàn)肝臟腫瘤3天”于2020年7月22日收入我院產(chǎn)科。既往乙肝病史4年，曾口服抗病毒藥物治療6個月后自行停藥。孕7周血常規(guī)：血小板計數(shù)(PLT)63×109/L；孕14周乙肝五項：乙肝表面抗原(HBsAg)(+)、乙肝表面抗體(Anti-HBS)(-)、e抗原(HBeAg)(-)、e抗體(Anti-HBe)(-)、乙肝核心抗體(Anti-HBc)(+)；肝功：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)41.97IU/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)47.22IU/L、總膽汁酸(TBA)10.41μmol/L；孕中期唐氏篩查提示：開放性神經(jīng)管畸形高風險[甲胎蛋白(AFP)128.8ng/mL，AFP校正：2.68MOM]。孕36周在漢中市人民醫(yī)院就診，查乙肝五項：HBsAg(+)、Anti-HBS(-)、HBeAg(+)、Anti-HBe(-)、Anti-HBc(+)；乙型肝炎病毒定量(HBV DNA)：9.24×103kU/L；腫瘤標志物：AFP 328.96ng/mL。肝膽胰脾核磁共振成像(MRI)：①肝右葉巨大占位，考慮腫瘤病變，巨塊型肝癌可能性大，合并出血、壞死；門靜脈主干及脾靜脈輕度增寬，脾大；②少量腹水，雙側(cè)少許胸水。

孕36+6周轉(zhuǎn)診于我院產(chǎn)科，查體：生命體征平穩(wěn)。全身皮膚無黃染、皮疹、出血點，無肝掌、蜘蛛痣，瞼結(jié)膜無蒼白，鞏膜無黃染，雙肺呼吸音及心臟聽診未見異常。肝區(qū)壓痛陽性，脾臟稍大，其余無異常。入院后超聲提示：肝癌、肝硬化、門靜脈增寬、脾臟增大；HBV DNA 1.70×106kU/L；肝癌相關(guān)腫瘤標志物：AFP 296.00ng/mL、甲胎蛋白異質(zhì)體比率(AFP-L3%)為12.62%、高爾基體蛋白73(GP73) 176.50ng/mL、a-l巖藻糖苷酶(AFU) 84.70IU/L。胎兒超聲：活胎，胎兒大小與孕周相符。于2020年7月23日在全麻下行子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)，手術(shù)順利，新生兒無特殊。胎盤病理結(jié)果：晚期胎盤組織。術(shù)后轉(zhuǎn)入消化內(nèi)科繼續(xù)治療。

病例2：患者，女，25歲，以“停經(jīng)29+5周，肝癌復發(fā)7天”于2015年7月9日入院。乙肝病史9年余，原發(fā)性肝癌病史6年，多次手術(shù)、射頻消融、介入治療。停經(jīng)4個月發(fā)現(xiàn)妊娠，唐氏篩查：開放性神經(jīng)管畸形高風險(AFP 962.76IU/mL、AFP校正：29.70 MOM)，考慮與肝癌復發(fā)有關(guān)，建議終止妊娠，患者拒絕。孕28+5周肝臟超聲提示：肝癌射頻術(shù)后，局部復發(fā)可能，脾大。入院查體：生命體征平穩(wěn)。全身皮膚未見黃染、皮疹、出血點，無肝掌蜘蛛痣，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，瞼結(jié)膜無蒼白，鞏膜無黃染。心肺聽診未見異常，腹部膨隆，無腹壁靜脈曲張，肝脾肋下未觸及，肝區(qū)無壓痛。胎兒超聲：活胎，相當于孕29+5周。乙肝五項定量：HBsAg(+)、Anti-HBS(-)、HBeAg(-)、Anti-HBe(+)、Anti-HBc(+)，HBV DNA 2.74×103kU/L。建議終止妊娠，患者及家屬堅持繼續(xù)妊娠。孕33周促胎肺成熟后，剖宮產(chǎn)終止妊娠，手術(shù)順利，新生兒因早產(chǎn)入住新生兒科。術(shù)后第6天行肝癌射頻消融術(shù)。

病例3：患者，女，37歲，以“反復乏力伴腹脹9年，嘔血1周”于2015年6月15日入我院消化科。乙肝病史9年，未正規(guī)治療。入院查體：生命體征平穩(wěn)，肝病面容，全身皮膚未見黃染、皮疹、出血點，無肝掌蜘蛛痣，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，瞼結(jié)膜無蒼白，鞏膜無黃染。心肺聽診未見異常，腹部膨隆，無腹壁靜脈曲張，腹軟，無壓痛、反跳痛，中下腹部可觸及直徑10cm的腫塊，肝肋下未觸及，脾臟肋下6cm。入院后血常規(guī)：PLT 37×109/L；肝功提示：ALT 25IU/L、AST 76IU/L；乙肝五項：HBsAg(+)、Anti-HBS(-)、HBeAg(+)、Anti-HBe(-)、Anti-HBc(+)，HBV DNA定量：2.59×104kU/L；凝血六項：凝血酶原時間18.00s；腫瘤標志物AFP 372.2ng/L。增強電子計算機斷層成像(CT)提示：①肝右后葉占位考慮原發(fā)性肝癌；②門靜脈右支及肝右靜脈受侵犯可能；③肝硬化、脾大、門靜脈高壓、腹水、食管胃底靜脈曲張；④中下腹部胎兒影。行增強CT中發(fā)現(xiàn)妊娠，遂行胎兒超聲：活胎，相當于孕25+6周，患者及家屬決定放棄胎兒，入院18天后全麻下剖宮取胎術(shù)+子宮次全切除術(shù)，術(shù)后病理結(jié)果提示：次全子宮及蛻膜組織，伴宮體肌壁局灶血管。剖宮產(chǎn)術(shù)后行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔分流術(shù)(TIPS)+曲張靜脈栓塞術(shù)+肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)。

2妊娠合并原發(fā)性肝癌的研究現(xiàn)狀

原發(fā)性肝癌是我國第四位常見惡性腫瘤和第三位的腫瘤致死病因[1]，對我國人民的健康造成了極大的威脅。據(jù)流行病學調(diào)查統(tǒng)計，90%的原發(fā)性肝癌患者乙型肝炎病毒(HBV)血清標記物呈陽性。原發(fā)性肝癌早期臨床癥狀不典型，起病隱匿，早期診斷困難，由于妊娠這一生理性改變，妊娠合并原發(fā)性肝癌診斷更為困難。妊娠合并原發(fā)性肝癌較罕見，發(fā)生率為1/10萬[2]。

妊娠合并原發(fā)性肝癌的致病因素尚不明確。其發(fā)病原因與原發(fā)性肝癌發(fā)病原因相似，也有學者認為女性初潮早、絕經(jīng)晚、產(chǎn)次多增加罹患肝癌的風險，這種效應可能與雌激素的分泌增加、雌激素與個體接觸時間延長等因素相關(guān)。侯紅瑛等人于2010年報道妊娠合并原發(fā)性肝癌的發(fā)生可能與妊娠期甾體類激素特別是雌激素在孕期迅速增加有關(guān)。甾體類激素可促使肝癌細胞迅速生長，侵襲性更強，并抑制T淋巴細胞介導的細胞免疫，促進腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移，導致肝癌的生長速度較快，加重原有的肝病[3]。

3妊娠合并原發(fā)性肝癌的管理

本研究3例妊娠合并原發(fā)性肝癌病例均有乙肝病史，孕前及孕期均未針對乙肝進行規(guī)范管理及治療；加上妊娠期特有的生理改變與原發(fā)性肝癌的某些臨床表現(xiàn)及實驗室檢查相似，導致妊娠合并原發(fā)性肝癌診斷延遲，未及時控制病情。故對于有乙肝病史的育齡期女性應建立規(guī)范的孕前咨詢，加強孕期管理，重視實驗室及影像學檢查可避免妊娠合并原發(fā)性肝癌不良結(jié)局的發(fā)生。

3.1建立規(guī)范的孕前咨詢、加強孕期管理

3.1.1孕前咨詢

感染HBV的育齡期女性孕前咨詢可了解乙肝病情，篩選出適宜妊娠、不宜妊娠者及對孕前及孕期用藥進行調(diào)整。詢問乙肝患者病史及治療情況，并對其進行乙肝相關(guān)知識普及，血常規(guī)、肝功、乙肝五項定量、HBV DNA檢查、血清AFP聯(lián)合影像學檢查可幫助篩查，無乏力、食欲減退等肝炎的臨床表現(xiàn)，肝功能正常，肝硬化代償期者可正常妊娠；肝功能異常、肝硬化失代償期，如脾功能亢進、食道和(或)胃底靜脈曲張，或有肝性腦病、肝硬化腹水、消化道出血等病史者禁忌妊娠；肝癌婦女禁忌妊娠[4]。病例1孕前未進行乙肝病情評估，直至孕晚期妊娠合并原發(fā)性肝癌才診斷明確；病例2患者孕前肝癌病史6年、病例3患者孕前已經(jīng)有肝硬化失代償期的臨床表現(xiàn)，均為妊娠禁忌，病例2忽視月經(jīng)問題，直至孕中期確診妊娠，增加了臨床處理難度，同時導致肝癌病情進展復發(fā)，病例3患者忽視定期復查乙肝情況及停經(jīng)問題，發(fā)展為妊娠合并原發(fā)性肝癌。計劃妊娠的育齡期女性若孕前已服用抗HBV藥物，可對其用藥進行調(diào)整。目前抗HBV的藥物主要包括核苷(酸)類似物和α-干擾素兩大類,前者又包括替諾福韋(TDF)、恩替卡韋(ETV)、阿德福韋酯(ADV)、替比夫定(LdT)和拉米夫定，后者包括聚乙二醇干擾素(Peg-IFN-α)、短效干擾素等。對計劃妊娠的患者，最好選用TDF進行抗病毒治療[5]。TDF長期治療可顯著改善肝臟組織學，降低原發(fā)性肝癌的發(fā)生率[6]、不易產(chǎn)生耐藥而且是妊娠期B類藥物，建議首選。一旦使用抗HBV藥物治療不可隨意停藥，隨意停藥可能出現(xiàn)復發(fā)，加重病情，甚至出現(xiàn)肝功能衰竭的可能。即使按相關(guān)指南停藥，仍有很大比例的患者出現(xiàn)復發(fā)，且隨著停藥時間的延長，復發(fā)率不斷升高[7]。病例1患者自行停藥，也可能是造成妊娠合并乙肝發(fā)展為妊娠合并原發(fā)性肝癌的原因。

3.1.2孕早期管理

通過詢問病史及血常規(guī)、肝功、乙肝五項定量、HBV DNA檢查、血清AFP聯(lián)合影像學篩查，可幫助臨床醫(yī)生對妊娠合并乙肝制訂初步治療方案，但仍需要進行定期復查，注意病情變化，及時調(diào)整治療方案。對于在抗病毒治療過程中意外懷孕的患者,根據(jù)藥物對胎兒的影響程度決定是否終止妊娠,其中TDF對妊娠無影響,可繼續(xù)妊娠。如果使用ETV治療,也不需要終止妊娠,可換用TDF治療后繼續(xù)妊娠。如果應用Peg-IFN-α治療的患者,則需要終止妊娠[8]。對于以上實驗室檢查及影像學檢查出現(xiàn)異常時，排除妊娠原因，應考慮乙型肝炎活動。若ALT顯著異常,>5×ULN(正常值上限)的慢性乙型肝炎患者或診斷為肝硬化的患者,在充分溝通和知情同意的情況下,應立即開始抗病毒治療；ALT在(2～<5)×ULN時可繼續(xù)觀察至妊娠24周,如果觀察期間ALT升高>5×ULN,立即給予抗病毒治療；如果ALT降低至<2×ULN,可繼續(xù)觀察至妊娠24周；如果ALT仍在(2～<5)×ULN范圍,妊娠24周也應該進行抗病毒治療；ALT正?；?2×ULN,無肝硬化表現(xiàn),暫不需要抗病毒治療,繼續(xù)隨訪觀察，隨訪期間,如果出現(xiàn)ALT持續(xù)升高(ALT>2×ULN),立即開始抗病毒治療[9]。病例1患者早孕期出現(xiàn)血小板減少、肝功能持續(xù)輕度異常等肝硬化失代償期表現(xiàn)，其孕早期應終止妊娠并行抗病毒治療。

3.1.3孕中期管理

對于孕早期首次檢測肝功能正常者，無肝炎癥狀時，孕中期應每個月復查1次，動態(tài)管理乙肝病情，對于復查過程中出現(xiàn)肝功異常、膽紅素升高、血小板減少者給予保肝、降膽紅素治療的同時排除產(chǎn)科疾病并請感染科醫(yī)師及肝病科醫(yī)生會診，及時治療。其抗病毒治療原則仍按乙型肝炎活動、ALT值決定抗病毒治療[9]。HBV-DNA載量是圍產(chǎn)期傳播的最強獨立危險因素,載量高應及時行抗病毒治療。但對于何時開始抗病毒治療,以及在開始抗病毒治療的HBV-DNA閾值問題上,尚無統(tǒng)一的意見[10]。中國指南[9]：HBV-DNA載量>2×106kU/L且ALT正常者,妊娠第24～28周開始抗病毒治療,分娩期復測HBV-DNA定量,并視肝功情況于分娩后1～3個月停用或繼續(xù)治療。停藥后可母乳喂養(yǎng)?？共《局委?應用TDF或LdT[11-12]，建議首選TDF。病例1 HBV DNA高復制，是實施母嬰阻斷的適應癥，但病例1忽視了對HBV DNA定量的檢查，孕中期未進行母嬰阻斷。病例2及病例3均于孕中期確診妊娠，病例2肝癌病史6年，孕期應行抗病毒治療,核苷類似物抗病毒治療可減少復發(fā)，延長生存時間[13]。病例3發(fā)現(xiàn)妊娠前1年出現(xiàn)肝硬化失代償期表現(xiàn)，也應行抗病毒治療。孕中期妊娠合并乙肝患者中孕期血清學篩查開放性神經(jīng)管畸形高風險者且胎兒超聲無異常者建議進一步查明原因，警惕妊娠合并原發(fā)性肝癌引起血清AFP升高。病例1和病例2患者中孕期唐氏神經(jīng)管畸形均為高風險且胎兒超聲均未見異常；同時病例1患者出現(xiàn)肝功能異常、血小板減少，應考慮乙肝病情進展為原發(fā)性肝癌的可能，但就診過程中只考慮了產(chǎn)科疾病如妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積、妊娠期血小板減病史，沒有針對乙肝進行檢查，如乙肝五項定量、HBV DNA、肝臟超聲、肝癌腫瘤標志物等；病例2由于原發(fā)性肝癌病史孕中期血清學篩查提示唐氏神經(jīng)管畸形高風險時考慮為肝癌復發(fā)，建議患者終止妊娠。

3.1.4孕晚期管理

繼續(xù)監(jiān)測乙肝病情變化，對于乙肝病情變化者仍需依據(jù)慢性乙型肝炎活動不同ALT變化及臨床表現(xiàn)給予抗病毒治療，已行抗病毒治者，可每個月復查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功、腎功、HBV DNA，對于治療過程中有產(chǎn)科終止妊娠指征者依據(jù)產(chǎn)科情況決定，產(chǎn)科醫(yī)生應依據(jù)患者病情評估分娩方式，行剖宮產(chǎn)術(shù)分娩并不阻斷乙肝母嬰傳播，不能以阻斷HBV母嬰傳播為由選擇剖宮產(chǎn)。

3.1.5妊娠合并原發(fā)性肝癌的處理

孕期一旦確診原發(fā)性肝癌，應盡早手術(shù)切除腫瘤并終止妊娠。由于妊娠合并原發(fā)性肝癌的治療需要同時考慮孕婦、胎兒，以及患者和家屬對胎兒的期待，導致終止妊娠時機及方式的選擇變得復雜，但不論何種選擇都應遵循母親安全的前提，對于晚期妊娠且尚未足月者可提前促胎肺成熟，爭取良好的母兒結(jié)局。病例1患者發(fā)現(xiàn)妊娠合并原發(fā)性肝癌入院時孕36+6周，故入院后1天足月剖宮產(chǎn)終止妊娠；病例2患者孕中期妊娠合并原發(fā)性肝癌復發(fā)，患者拒絕終止妊娠，監(jiān)測肝癌病情進展并給予促胎肺成熟后于孕33周以剖宮產(chǎn)終止妊娠。病例3因原發(fā)性肝癌就診過程中發(fā)現(xiàn)中期妊娠，放棄胎兒，以剖宮產(chǎn)終止妊娠。

3.2妊娠合并原發(fā)性肝癌相關(guān)實驗室及影像學檢查

AFP、AFP-IgM、GP73聯(lián)合腹部超聲、CT、MRI用于妊娠合并原發(fā)性肝癌診斷。

3.2.1甲胎蛋白

AFP主要分為AFP-L1、AFP-L2和AFP-L3三種類型，臨床中通常采用檢測AFP定量(AFP-L1、AFP-L2和AFP-L3異質(zhì)體的總和)對疾病進行診斷，但特異性不高。AFP-L1目前主要用于檢測慢性肝炎、肝硬化等肝臟疾??；AFP-L2目前主要來自于孕婦；AFP-L3則主要用于檢測惡性肝臟疾病，即原發(fā)性肝癌。依靠AFP>400ng/L作為原發(fā)性肝癌的診斷標準存在誤診和漏診現(xiàn)象。有研究發(fā)現(xiàn)在AFP<400ng/L的患者中AFP-L3/AFP比例很高，AFP-L3/AFP值可以用于診斷和鑒別診斷低水平AFP持續(xù)陽性患者[14]。引起乙肝合并妊娠AFP升高的原因有妊娠期生理性改變、開放性神經(jīng)管畸形高風險、乙肝合并妊娠進展為妊娠合并原發(fā)性肝癌，病例1和病例2中孕期血清學篩查均提示：開放性神經(jīng)管畸形高風險，我們可以應用AFP分型檢查及肝臟超聲來進一步明確AFP升高的原因。張學光等人于2009研究發(fā)現(xiàn)妊娠期婦女血清AFP-IgM復合物的檢測與AFP無相關(guān)性,且AFP-IgM濃度在孕早期、中期、晚期差異無統(tǒng)計學意義,這為進一步探討AFP-IgM對妊娠合并原發(fā)性肝癌的早期診斷提供了理論依據(jù)。另外GP73是腫瘤標志物之一，可調(diào)節(jié)蛋白酶水解，主要在膽管上皮細胞表達[15]。肝癌患者肝細胞GP73表達上調(diào)，導致血清GP73異常升高[16]，可聯(lián)合AFP對妊娠合并原發(fā)性肝癌進行篩查。

3.2.2妊娠合并原發(fā)性肝癌影像學檢查

腹部超聲檢查因操作簡便、無創(chuàng)、價格便宜是臨床上最常用的肝臟影像學檢查方法，對妊娠無不良影響，可作為妊娠期首選的影像學檢查方法。動態(tài)增強CT和多模態(tài)MRI掃描是肝臟超聲和血清AFP篩查異常者明確診斷的首選影像學檢查方法。CT具有放射性輻射，所以在妊娠期的應用有一定局限性，MRI組織分辨率高，多方位、多序列成像，是非常有效的肝臟影像學檢查,且無放射性輻射，可供妊娠孕婦選擇。

原發(fā)性肝癌關(guān)鍵在于早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療，故應對肝癌高危人群早期篩查，提高妊娠合并原發(fā)性肝癌診斷率，改善不良妊娠結(jié)局，對乙肝患者提供孕前咨詢、加強孕期管理，定期復查血常規(guī)、肝功、乙肝五項定量、HBV DNA，目前主要篩查手段仍是AFP聯(lián)合肝臟超聲檢查，推薦高危人群每隔6個月進行至少1次檢查[17]。重視多學科交流，產(chǎn)科醫(yī)生不能局限于產(chǎn)科疾病，產(chǎn)科、感染科、肝膽科、消化科及血液科多科綜合治療協(xié)作組(multidisciplinary team，MDT)的模式可以避免單科治療的局限性，促進學科交流，可盡早發(fā)現(xiàn)妊娠合并原發(fā)性肝癌，及時終止妊娠，改變預后，延長患者的生存期。