夏太慧，吳青青，張雅娜，王晶晶

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院超聲科，北京 100026)

早產(chǎn)兒肺發(fā)育不成熟，易發(fā)生新生兒呼吸系統(tǒng)疾病(neonatal respiratory morbidity, NRM).據(jù)流行病學(xué)調(diào)查[1-2],中國(guó)早產(chǎn)兒發(fā)生率約9.90%，NRM在早產(chǎn)兒中的發(fā)病率約29.22%，是早產(chǎn)兒死亡的主要原因。此外，妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)、子癇前期(preeclampsia, PE)、羊水過(guò)少等常見(jiàn)妊娠期疾病也會(huì)影響胎兒肺發(fā)育成熟。研究[3]表明，于37～38+6周娩出新生兒的NRM發(fā)病率明顯高于39周以后娩出者，因此建議<39周孕婦進(jìn)行選擇性分娩前應(yīng)確認(rèn)胎兒肺成熟度，以降低分娩風(fēng)險(xiǎn)。產(chǎn)前評(píng)估胎兒肺成熟度可有效預(yù)測(cè)NRM發(fā)病率、降低早產(chǎn)兒發(fā)病及死亡風(fēng)險(xiǎn)，有助于高危妊娠孕婦選擇分娩時(shí)間，避免醫(yī)源性早產(chǎn)。對(duì)孕34～36周+6存在早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)孕婦，產(chǎn)前評(píng)估胎兒肺成熟度有助于臨床決定是否進(jìn)行產(chǎn)前類固醇皮質(zhì)激素治療及其療程。羊膜腔穿刺術(shù)是評(píng)估胎兒肺成熟度的金標(biāo)準(zhǔn)，敏感度為54%～89%，特異度為74%～89%，準(zhǔn)確率為57.0%～81.6%，但有創(chuàng)，有并發(fā)感染、出血及引發(fā)早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[4]。美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)院(American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG)和母胎醫(yī)學(xué)會(huì)(Society for Maternal Fetal Medicine, SMFM)發(fā)布的最新指南強(qiáng)調(diào)指出，檢測(cè)羊水的作用越來(lái)越有限，不再具有臨床效用，并建議終止以羊水檢測(cè)評(píng)估胎兒肺成熟度[5]。近年來(lái)產(chǎn)前超聲診斷技術(shù)迅速發(fā)展，超聲指標(biāo)在產(chǎn)前無(wú)創(chuàng)評(píng)估胎兒肺成熟度中的應(yīng)用越來(lái)越受到重視。本文對(duì)產(chǎn)前超聲評(píng)估胎兒肺成熟度進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 二維超聲評(píng)估胎兒肺成熟度

1.1 胎兒生長(zhǎng)測(cè)值與胎兒肺成熟度 準(zhǔn)確評(píng)估胎兒孕周對(duì)孕婦管理具有重要意義。測(cè)量超聲生長(zhǎng)參數(shù)可預(yù)測(cè)胎兒孕周，胎兒肺成熟度與孕周呈強(qiáng)相關(guān)，分析胎兒生長(zhǎng)參數(shù)有助于評(píng)估其肺成熟度。HADLOCK等[6]研究表明，根據(jù)Ⅲ級(jí)胎盤(pán)和雙頂徑(biparietal diameter, BPD)>9.3 cm預(yù)測(cè)胎兒肺成熟度，在孕37周前假陽(yáng)性率>80%，而孕37周后假陽(yáng)性率則<10%，故認(rèn)為排除孕周的影響后，胎盤(pán)分級(jí)和BPD并非預(yù)測(cè)胎兒肺成熟度的可靠指標(biāo)。GENTILI等[7]觀察胎兒骨化中心與其肺成熟度的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)股骨遠(yuǎn)端骨骺(distal femoral epiphysis, DFE)+脛骨近端骨骺(proximal tibial epiphyseal, PTE)≥3 mm與非糖尿病孕婦的胎兒肺成熟度相關(guān)；而以DFE≥3 mm和PTE≥2 mm聯(lián)合磷脂酰甘油 (phosphatidylglycerol, PG)預(yù)測(cè)胎兒肺成熟度的敏感度為83%[8]。胎兒生長(zhǎng)測(cè)值對(duì)評(píng)估孕周具有重大意義，對(duì)評(píng)估胎兒肺成熟度亦有一定提示作用，但準(zhǔn)確性及臨床應(yīng)用價(jià)值均不高，且尚存爭(zhēng)議。

1.2 胎盤(pán)成熟度與胎兒肺成熟度 孕后期主要通過(guò)識(shí)別和觀察胎兒胎盤(pán)成分中鈣沉積物的分布進(jìn)行胎盤(pán)分級(jí)。20世紀(jì)80年代GRANNUM等[9]提出根據(jù)絨毛膜板、胎盤(pán)實(shí)質(zhì)及基底膜改變將胎盤(pán)成熟度分為0、Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ級(jí)；分析胎盤(pán)分級(jí)與胎兒肺成熟度的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)68%Ⅰ級(jí)、88%Ⅱ級(jí)和所有Ⅲ級(jí)胎盤(pán)卵磷脂/鞘磷脂值(lecithin/sphingomyelin ratio, L/S)均>2,表明胎盤(pán)分級(jí)對(duì)胎兒肺成熟度有一定提示作用。KAZZI等[10]則認(rèn)為正常情況下胎盤(pán)成熟度分級(jí)可作為衡量胎兒肺成熟度的指標(biāo)，但病理情況下慢性高血壓可促進(jìn)胎盤(pán)成熟，而糖尿病和母嬰免疫性疾病可延遲胎盤(pán)成熟，此時(shí)胎盤(pán)分級(jí)不能反映胎兒肺成熟情況而作為衡量胎兒肺成熟的指標(biāo)；且胎盤(pán)分級(jí)具有一定主觀性，Ⅲ級(jí)胎盤(pán)極少見(jiàn)，故上述方法不能有效預(yù)測(cè)胎兒肺成熟度。

2 多普勒超聲評(píng)估胎兒肺成熟度

隨著超聲多普勒技術(shù)的發(fā)展，通過(guò)多普勒測(cè)量相關(guān)參數(shù)可評(píng)估胎兒肺循環(huán)。伴隨肺逐漸發(fā)育成熟，胎兒肺血管床數(shù)目增加，肺循環(huán)阻力降低，多普勒血流曲線形態(tài)及相關(guān)參數(shù)等均會(huì)發(fā)生變化。張麗珍等[11]分析300胎孕20～40周正常胎兒的肺動(dòng)脈血流參數(shù)，發(fā)現(xiàn)血流加速時(shí)間(acceleration time, AT)、加速時(shí)間/射血時(shí)間(acceleration/ejection time ratio, AT/ET)及收縮期峰值流速(peak systolic velocity, PSV)均與孕周呈線性正相關(guān)，搏動(dòng)指數(shù)(pulsatility index, PI)與孕周呈線性負(fù)相關(guān)，而射血時(shí)間(ejection time, ET)、阻力指數(shù)(resistance index, RI)與孕周無(wú)明顯相關(guān)。正常胎兒主肺動(dòng)脈多普勒參數(shù)與孕周存在一定相關(guān)性，其中AT、AT/ET與孕周的相關(guān)性最強(qiáng)。TANG等[12]同樣認(rèn)為AT、AT/ET均與胎齡呈正相關(guān)，而ET與孕周無(wú)關(guān)；不同孕周孕婦之間AT、AT/ET差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前關(guān)于胎兒肺動(dòng)脈血流參數(shù)與孕周的關(guān)系尚未形成統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，但已確知AT、AT/ET與孕周關(guān)系密切。研究[13]發(fā)現(xiàn)在發(fā)生新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome, NRDS)患兒胎兒期PI、RI顯著較高，而AT/ET和PSV顯著較低；以0.305為AT/ET的臨界值，預(yù)測(cè)發(fā)生NRDS的特異度為91.6%，敏感度為76.4%。鄭芳[14]的研究獲得了相似結(jié)果。SAHIN等[15]發(fā)現(xiàn)胎兒肺動(dòng)脈AT/ET與發(fā)生新生兒短暫性呼吸急促(transient tachypnea of the newborn, TTN)呈負(fù)相關(guān)，以0.298為臨界值，預(yù)測(cè)TNN的特異度為93.0%，敏感度為81.0%。胎兒肺動(dòng)脈頻譜參數(shù)用于評(píng)估肺成熟度及預(yù)測(cè)新生兒RDS及TTN時(shí)有較高的敏感度和特異度，但亦存在爭(zhēng)議，需多中心、大數(shù)據(jù)研究結(jié)果進(jìn)一步觀察。

3 三維超聲評(píng)估胎兒肺成熟度

三維超聲的診斷價(jià)值已獲得臨床認(rèn)可，胎兒器官容積測(cè)量為其優(yōu)勢(shì)，方法包括平行面積法和虛擬器官計(jì)算機(jī)輔助分析(virtual organ computer-aided analysis， VOCAL)，后者準(zhǔn)確性及可操作性更佳[16]。近年來(lái)已開(kāi)展大量三維超聲測(cè)量胎兒肺體積(fetal lung volume, FLV)研究。何慶蘭等[17]發(fā)現(xiàn)FLV與孕周、胎兒體質(zhì)量均呈顯著正相關(guān)，認(rèn)為VOCAL能較好地測(cè)量FLV，對(duì)評(píng)價(jià)胎兒肺發(fā)育狀態(tài)具有重要參考價(jià)值。RUANO等[18]應(yīng)用VOCAL測(cè)量先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia, CDH)胎兒和正常胎兒肺體積，三維超聲評(píng)估CDH組FLV的準(zhǔn)確率為84.86%，對(duì)照組為91.38%，提示采用產(chǎn)前三維超聲VOCAL可準(zhǔn)確估算FLV。三維VOCAL測(cè)量FLV省時(shí)、準(zhǔn)確性高、可重復(fù)性好且費(fèi)用較低廉，但觀察者間差異高于MRI，且易受到操作者經(jīng)驗(yàn)影響。

4 超聲灰階直方圖評(píng)估胎兒肺成熟度

胎兒肺發(fā)育過(guò)程中，隨孕齡增加而逐漸形成肺組織各級(jí)結(jié)構(gòu),形成無(wú)數(shù)個(gè)密集的微囊結(jié)構(gòu)，與肺實(shí)質(zhì)在超聲聲像圖中表現(xiàn)為強(qiáng)回聲，使得肺回聲隨胎兒孕周增加而逐漸增強(qiáng)。有學(xué)者嘗試采用超聲灰階直方圖寬度(grey-level histogram width, GLHW)評(píng)估胎兒肺成熟度。GLHW是一種超聲圖像分析算法，以圖像灰階級(jí)函數(shù)反映不同灰度值在聲像圖中出現(xiàn)的頻數(shù)[19]。MAEDA等[20]發(fā)現(xiàn)，隨胎兒肺發(fā)育，胎肺超聲GLHW增加，但肝臟GLHW無(wú)明顯變化；孕24～29周胎兒肺/肝臟GLHW比值<1，但孕30～35周時(shí)>1，故認(rèn)為GLHW可在不同超聲設(shè)備的不同條件設(shè)置下重現(xiàn)，是評(píng)估胎兒肺成熟度的可靠方法，而胎肺平均灰度水平(mean grey level, MGL)隨不同設(shè)備的增益變化而改變，可靠性較差。與之不同，鄒玉芬等[21]發(fā)現(xiàn)正常胎兒超聲肝、肺回聲強(qiáng)度及其比值不隨孕周增加而變化。SERIZAWA等[22]提出以胎兒肺/肝GLHW比值并結(jié)合胎齡可預(yù)測(cè)NRDS，其敏感度為0.96，特異度為0.72，準(zhǔn)確性與羊水檢測(cè)相當(dāng)。GLHW對(duì)評(píng)估胎兒肺成熟度有一定價(jià)值，但易受超聲成像設(shè)備和操作者影響而準(zhǔn)確率低，限制了其臨床應(yīng)用。

5 基于機(jī)器學(xué)習(xí)算法的定量超聲圖像分析預(yù)測(cè)胎兒肺成熟度

醫(yī)療人工智能(artificial intelligence, AI)技術(shù)現(xiàn)已用于放射學(xué)和超聲醫(yī)學(xué)等[23]。采用基于機(jī)器學(xué)習(xí)算法的超聲圖像自動(dòng)定量紋理分析診斷及鑒別診斷甲狀腺、乳腺、肝臟疾病已取得較好成果，一些相關(guān)技術(shù)已用于臨床[24-25]?；跈C(jī)器學(xué)習(xí)算法的超聲圖像胎兒肺紋理定量分析技術(shù)可自動(dòng)定量評(píng)估復(fù)雜醫(yī)學(xué)圖像的特征。首先手動(dòng)或自動(dòng)避開(kāi)心臟及大血管分割ROI，使之僅包含肺組織；設(shè)計(jì)圖像特征，以紋理、小波等特征描述胎兒肺紋理，以形態(tài)學(xué)特征描述胎兒肺形狀、方向和邊緣，紋理特征代表胎兒肺圖像中詳細(xì)、不可見(jiàn)的灰度變化和連接，小波特征則以小波分解系數(shù)表征無(wú)法由灰度和紋理特征直接表示的信息[26]。之后自動(dòng)提取并篩選與預(yù)測(cè)目標(biāo)之間相關(guān)性最強(qiáng)的特征，過(guò)濾后獲得相關(guān)性最強(qiáng)特征組合并輸入分類器，評(píng)估胎兒肺紋理與肺成熟度之間的關(guān)系，建立基于機(jī)器學(xué)習(xí)算法的肺成熟度評(píng)估模型。PALACIO等[27]以自動(dòng)定量超聲分析(automatic quantitative ultrasound analysis, AQUA)觀察胎兒肺紋理,提取與胎兒肺成熟度相關(guān)性最強(qiáng)的特征，并以羊水檢測(cè)結(jié)果作為參照標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)基于AQUA的肺紋理定量分析技術(shù)可預(yù)測(cè)胎兒肺成熟度，敏感度為95.1%，特異度為85.7%，準(zhǔn)確率為90.3%。PALACIO等[28]以胎兒肺定量超聲紋理分析(quantitative ultrasound fetal lung maturity analysis, quantusFLM)與機(jī)器學(xué)習(xí)相結(jié)合預(yù)測(cè)NRM，其敏感度、特異度和準(zhǔn)確率分別為74.3%～86.0%、87.0%～88.6%、86.5%，效能與羊水檢測(cè)相當(dāng)。DU等[26]應(yīng)用基于超聲的放射學(xué)技術(shù)分析和比較不同胎齡的GDM、PE和正常胎兒肺紋理特征，提取了430個(gè)與研究目的相關(guān)的肺臟圖像高通量特征，結(jié)果表明基于超聲的放射學(xué)技術(shù)可區(qū)分GDM/PE以及不同孕周胎兒肺，其敏感度、特異度、準(zhǔn)確率分別為74.5%～91.3%、75.7%～88.4%和80.6%～86.4%，為采用該技術(shù)預(yù)測(cè)PE、GDM或母體同時(shí)罹患兩種并發(fā)癥的新生兒的發(fā)生率NRM奠定了基礎(chǔ)。SANCHEZ等[29]應(yīng)用quantusFLM評(píng)估GDM和非GDM胎兒肺成熟度，發(fā)現(xiàn)GDM胎兒肺不成熟發(fā)生率明顯高于非GDM。目前AI在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用雖仍處于探索階段，但基于AI的超聲定量紋理分析技術(shù)評(píng)價(jià)胎兒肺成熟度已展現(xiàn)出無(wú)創(chuàng)、準(zhǔn)確、可重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)，發(fā)展前景廣闊。

綜上所述，產(chǎn)前超聲可通過(guò)多種方式評(píng)估胎兒肺成熟度，其準(zhǔn)確性與有創(chuàng)的羊水檢測(cè)相當(dāng)，對(duì)降低早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率、指導(dǎo)臨床產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素促進(jìn)肺成熟治療、幫助選擇高危妊娠孕婦分娩時(shí)機(jī)及提高出生人口質(zhì)量具有極其重要的意義。