范宇 程磊

口腔疾病研究國家重點實驗室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學研究中心四川大學華西口腔醫(yī)院牙體牙髓病科 成都 610041

吸煙會導致心血管疾病、癌癥等全身性疾病，嚴重危害人體健康[1]。此外，吸煙被認為會增加多種口腔疾病的風險，如牙周病、口咽癌和齲病等。近年來，世界各地的流行病學研究[2]表明吸煙與齲病的發(fā)生發(fā)展有密切的關系。

目前認為吸煙通過改變唾液、口腔微生物組成等直接作用，及影響其他齲病相關因素的間接作用，改變口腔微環(huán)境，進而促進齲病的形成。因此，本文將從以上3個方面對吸煙致齲的機制進行總結和討論。

1 吸煙對唾液的影響

唾液是第一個接觸到香煙煙霧的生物液體。而唾液作為齲病最重要的宿主因素之一，對維持口腔健康、防治齲病至關重要。唾液的抑齲機制主要表現在沖洗、緩沖和抗菌3個方面。正常人每天唾液分泌量約為1.0~1.5 L，可對牙體硬組織表面進行沖洗，減少齲病的發(fā)生。唾液的緩沖體系能夠有效防止唾液酸堿度（pondus hydrogenii，pH）降低，通過減少脫礦、促進再礦化發(fā)揮抑齲作用。此外，唾液含有多種電解質、肽、蛋白質和脂質，其中分泌性免疫球蛋白A（secretory im-munoglobulin A，sIgA）具有抗菌作用，能夠抑制齲病的發(fā)生。吸煙時香煙煙霧中的大量有害成分會導致唾液的成分和功能發(fā)生變化，降低唾液流率（salivary flow rate，SFR）、抑制唾液緩沖能力、降低唾液內sIgA水平，改變口腔微環(huán)境，進而促進齲病的發(fā)生[3-5]。

1.1 吸煙降低SFR

理論上，由于SFR決定了所有唾液功能的抑齲活性，因此，SFR被認為可能是唾液抑齲最重要的單一參數之一[6]。唾液的沖洗作用隨著SFR的降低而減弱，導致食物殘渣積累，有利于微生物的生長，進而可能導致吸煙者中齲病患病率的增加。

現有的大多數研究[4-5,7]表明吸煙可顯著降低SFR，但也有少數研究[8]的結果顯示吸煙可使SFR在短期內增加。Rad等[4]的研究顯示：吸煙者的平均SFR為（0.38±0.13），顯著低于非吸煙者的平均SFR（0.56±0.16），（P=0.000 1）。這與Thomson等[5]的研究結論一致。Koni?-Risti?等[7]的研究進一步發(fā)現：吸煙對SFR的抑制作用是一種延遲作用，在吸煙后1 h才能觀察到SFR的顯著降低。不同研究中的差異可能是由于一方面不同研究中吸煙者的煙齡與每日吸食香煙的數量不同，另一方面不同研究檢測SFR的時長不同。

關于吸煙對SFR抑制作用的機制，有研究[9]顯示：長期吸煙會使機體產生耐受，降低味覺感受器的敏感度，導致唾液反射減弱，最終造成SFR降低。吸煙降低味覺感受器敏感度的機制有以下幾種假說：1）導致菌狀乳頭狀的形狀、大小和血管化的顯著變化[10]；2）味覺細胞數量減少[11]；3）使唾液腺結構發(fā)生實質性改變[12]。但煙草成分對味覺系統產生影響的具體機制尚不清楚。

1.2 吸煙抑制唾液的緩沖能力

唾液的緩沖能力是防治齲病的另一重要因素。當唾液的緩沖能力被抑制時，唾液pH值降低，口腔中嗜酸細菌數量增加，進而造成患齲風險增加。

吸煙抑制唾液緩沖能力主要是通過降低SFR，從而減少碳酸氫鹽的分泌。碳酸氫鹽是唾液緩沖系統的主要成分，與磷酸鹽和蛋白質緩沖系統協同作用[13]。因此，吸煙能夠抑制唾液緩沖能力，具體表現為唾液pH值降低。

臨床研究[5,14]證實吸煙可顯著降低唾液pH。其中，Thomson等[5]針對成年男性的研究表明：吸煙者的平均唾液pH 為 （6.30±0.36），非吸煙者為（7.10±0.24），兩者差異有統計學意義（P=0.00）。

1.3 吸煙抑制sIgA的分泌

唾液中的sIgA被認為是口腔疾病的主要防御因子，它可以防止微生物附著在牙齒表面和口腔上皮細胞上[15]，從而減少細菌的定植，降低齲病發(fā)生的風險。大量研究[3,16]證實：sIgA濃度降低是導致兒童和成人齲病的危險因素。

目前，普遍認為吸煙會抑制唾液內免疫球蛋白分泌，降低唾液中sIgA水平。Golpasand Hagh等[3]的研究表明：與非吸煙者相比，吸煙者唾液中sIgA的平均水平顯著降低。此外，與無齲的吸煙者相比，有齲的吸煙者唾液中sIgA濃度更低。這與Av?ar等[16]的研究結果一致，表明吸煙可顯著降低唾液中sIgA水平。

吸煙抑制sIgA的機制可能是吸煙具有劑量依賴的免疫抑制特性。研究[16-17]表明：唾液中可替寧水平與sIgA間存在顯著的負相關關系（r=0.995），而可替寧作為煙草中主要成分尼古丁的生物轉化產物，可在吸煙者的唾液中檢出。尼古丁抑制了與樹突狀細胞成熟、T細胞激活和細胞遷移相關的信號分子的表達，在信號通路水平上抑制了樹突狀細胞的免疫原性，具有免疫抑制特性[18]。因而，吸煙者接觸香煙煙霧中的尼古丁，受到免疫抑制，進而表現為唾液sIgA水平下降，患齲風險增加。

2 吸煙對口腔微生物的影響

齲病并非某種特定微生物感染所致，而是口腔微生態(tài)失衡、口腔微環(huán)境改變的結果。目前，大家普遍認為吸煙會改變口腔微生物組成，增加患齲風險。吸煙對口腔微生態(tài)的影響，以及煙草的有害成分影響致齲菌的機制已逐漸成為當前研究的熱點之一。

2.1 吸煙對口腔微生態(tài)的影響

目前，大量研究[19-21]顯示：吸煙會影響口腔微生物組成，擾亂口腔微生態(tài)平衡。吸煙對口腔微生態(tài)的破壞主要表現為降低口腔微生物多樣性、改變致齲菌豐度。

臨床研究表明吸煙能夠顯著降低口腔微生物的多樣性。Duan等[19]收集了10名吸煙者和10名非吸煙者的靜止性唾液進行16S核糖體RNA（16S ribosomal RNA，16S rRNA）的基因測序，結果發(fā)現：吸煙者的口腔微生物物種多樣性和豐富度較低；與此類似，Tsigarida等[20]使用454-焦磷酸鹽測序也發(fā)現吸煙者的微生物多樣性更低。

此外，吸煙顯著增加口腔內致齲菌的豐度。Duan等[19]發(fā)現：在屬水平上，與非吸煙者相比，吸煙者的鏈球菌屬相對豐度顯著增加（P=0.02）。Wu等[21]對1 204名美國成年人的漱口液樣本進行16S rRNA基因測序，結果發(fā)現：在門水平上，吸煙者厚壁菌門和放線菌門明顯增多；在屬水平上，吸煙者乳桿菌屬、鏈球菌屬相對豐度均有所增加。

吸煙改變口腔微生態(tài)的機制有幾種假說：1）增加唾液的酸性[5]；2）消耗口腔環(huán)境中的氧氣[22]；3）抗生素效應[23]；4）影響細菌對黏膜表面的黏附[24]；5）損害宿主免疫[25]。但其具體機制目前尚不清楚，還需進一步探索。

2.2 尼古丁影響變異鏈球菌

變異鏈球菌因具有較強的耐酸能力、產酸能力和形成生物膜的能力，已被確定為齲病的主要致病菌。

目前，國內外研究[26-28]認為：煙草中的尼古丁能夠促進變異鏈球菌生長并增強其致齲性。研究發(fā)現：尼古丁促進變異鏈球菌致齲性的機制，主要是促進變異鏈球菌的細胞聚集、產酸、合成胞外多糖（exopolysaccharide，EPS）及其他毒力基因表達。共聚焦掃描顯微鏡顯示：隨著尼古丁劑量的增加，生物膜中細菌數量和胞外多糖均增加[27]。定量聚合酶鏈反應（quantitative polymerase chain reaction，qPCR）顯示：尼古丁可以上調變異鏈球菌浮游菌中葡聚糖結合蛋白（glucan-binding protein，Gbp） 和葡糖基轉移酶 （glucosyltransferases，Gtf）基因的表達，下調生物膜細菌中Gbp和Gtf的表達[26]，導致更多的浮游細胞附著在牙齒生物膜上。此外，尼古丁還通過上調變異鏈球菌非羊毛硫變鏈素Ⅴ（non-lantibiotic mutacins C，nlmC）、乳酸脫氫酶 （lactate dehydrogenase，ldh）、磷酸轉移酶系統相關基因（phosphotransferase system，pts）等毒力因子的表達增強其致齲性[28]。

2.3 尼古丁影響乳酸桿菌

乳酸桿菌是公認的另一主要致齲菌。和變異鏈球菌一樣，乳酸桿菌也具有產酸、耐酸能力。有研究[29]發(fā)現：在牙本質齲的前緣，乳酸桿菌比變異鏈球菌更為普遍。

煙草中的尼古丁能夠顯著促進乳酸桿菌的生長。Av?ar等[30]通過分析被動吸煙兒童唾液中齲病相關生物標志物，結果發(fā)現：被動吸煙兒童唾液中乳酸桿菌定植明顯高于對照組（P<0.05）。這與Dubois等[31]發(fā)現的尼古丁對干酪乳桿菌生物膜的形成有明顯促進作用結論一致。

2.4 尼古丁影響放線菌

放線菌也被認為是致齲菌。但其產酸和耐酸能力不如變異鏈球菌和乳酸桿菌強。放線菌可在低于pH 5.5的環(huán)境中生存并產酸，而pH 5.5是發(fā)生脫礦作用的臨界酸濃度[29]。故而放線菌對齲病的發(fā)生起一定的作用。

煙草中的尼古丁對放線菌的影響存在爭議。Cogo等[32]的體外研究顯示：尼古丁不能顯著影響內氏放線菌的生長，內氏放線菌也不能代謝尼古丁。而Dubois等[31]發(fā)現：在8 mg·mL-1尼古丁濃度下，2種常見放線菌（黏性放線菌和內氏放線菌）的總生長和生物膜的形成呈現相反的趨勢，黏性放線菌的生長和生物膜的形成增加；而內氏放線菌減少，并在16 mg·mL-1尼古丁濃度下表現為完全抑制。兩者的研究結果相矛盾，目前尚缺乏證據說明尼古丁對放線菌的具體作用。

2.5 尼古丁影響血鏈球菌

血鏈球菌被認為有益于抑制齲齒的形成：一方面血鏈球菌和變異鏈球菌爭奪相同的生態(tài)位，具有相似的代謝特征[33]；另一方面血鏈球菌能產生過氧化氫和血紅素，進而對變異鏈球菌產生抑制作用。

煙草中的尼古丁可通過促進變異鏈球菌和血鏈球菌的競爭，增強變鏈球菌的優(yōu)勢，有利于齲齒的發(fā)生。Li等[34]通過研究尼古丁對變異鏈球菌和血鏈球菌單物種和雙物種生長的影響，結果發(fā)現：尼古丁對單物種或雙物種生物膜中生長的血鏈球菌沒有顯著影響。但是，尼古丁在雙物種生物膜形成中顯著增加了變異鏈球菌的生長（P<0.05）。

3 吸煙行為間接影響口腔微環(huán)境

除吸煙外，還有許多因素與齲病的發(fā)生有關，如社會經濟地位、口腔保健意識、口腔衛(wèi)生情況等[35]。吸煙行為通過各種因素間接影響口腔微環(huán)境，進而促進齲病的發(fā)生發(fā)展。

有學者的研究顯示：與非吸煙者相比，吸煙者的平均社會經濟地位較低，患齲率較高。大量研究[36-37]表明：吸煙與社會經濟地位呈負相關關系，其中，Csémy等[37]對捷克成年人的調查發(fā)現：低社會經濟地位組和中下社會經濟地位組吸煙的發(fā)生率分別是高社會經濟地位組的2倍和2.5倍。此外，研究[35]發(fā)現：齲病的發(fā)生與社會經濟地位有關，社會經濟地位較低者其受教育程度、健康觀念、飲食習慣等較差，口腔微環(huán)境易變?yōu)樗嵝灾慢x環(huán)境，患齲率較高。

吸煙者可能缺乏口腔保健意識，導致口腔衛(wèi)生不良，患齲率增加?？谇槐＝∫庾R與齲病的發(fā)生密切相關，良好的口腔保健措施、規(guī)律的牙科就診頻率、良好的治療依從性會改善口腔衛(wèi)生，降低患齲率。然而研究[38]發(fā)現：相比于非吸煙者，吸煙者的口腔保健意識較差，牙科就診頻率較低，患齲風險增加。

4 總結與展望

本文從吸煙對口腔微環(huán)境的直接和間接影響方面綜述了吸煙的致齲機制。吸煙主要通過尼古丁等有害成分導致機體發(fā)生一系列變化，改變口腔微環(huán)境，增加宿主患齲率；此外，還可通過社會經濟因素等間接影響提高吸煙者齲病發(fā)生率。但是煙草成分眾多，一方面吸煙通過改變口腔微生態(tài)影響齲病發(fā)生發(fā)展的機制尚未明確；另一方面吸煙影響宿主的全身狀態(tài)，進而促進齲病形成的機制還需進一步的研究。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。