何桂香

2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)正在全球范圍內(nèi)流行,其主要病理生理機(jī)制為胰島素作用與分泌間反饋回路異常,致胰島素在其敏感性組織(如肝臟、肌肉和脂肪組織)中作用異常(胰島素抵抗)以及胰島β 細(xì)胞功能障礙,最終使機(jī)體血糖水平異常。在一定胰島素水平下,胰島素抵抗導(dǎo)致肝臟生成葡萄糖增多,肌肉和脂肪組織攝取減少；此外,β 細(xì)胞功能障礙可使胰島素釋放減少,以上因素均使機(jī)體難以維持正常的葡萄糖水平［1］。隨著學(xué)者對T2DM 流行病學(xué)及發(fā)病機(jī)制的研究深入,目前將其發(fā)病的決定因素概括為遺傳、表觀遺傳及生活方式因素三類,主要包括高齡,非白人血統(tǒng),具有T2DM 家族史,社會經(jīng)濟(jì)地位低,遺傳因素(如在TCF7L2 基因中攜帶風(fēng)險等位基因),代謝綜合征［腰圍增加、血壓升高、血漿甘油三酯水平升高及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平降低］,超重或肥胖［體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥25 kg/m2］,與BMI 無關(guān)的腹型或中心型肥胖,不健康飲食,吸煙,久坐的生活方式,社會心理壓力和抑郁等,其相互作用并影響,引起一系列大血管及微血管并發(fā)癥［2］。

目前T2DM 的一線治療方案主要包括生活方式干預(yù)和口服二甲雙胍,盡管其治療方案隨研究進(jìn)展發(fā)生著變化,包括使用新藥及聯(lián)合療法,但總體控制并未達(dá)到預(yù)期改善。由于T2DM 患者通常存在其他風(fēng)險因素,如腹型肥胖、動脈高壓和血脂異常等,因此,當(dāng)前治療策略的重點應(yīng)針對其所有風(fēng)險因素進(jìn)行多因素治療,而不局限于血糖控制［3］。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2 (sodium-glucose cotransporter-2,SGLT-2)抑制劑在2013 年被批準(zhǔn)用作抗糖尿病藥,該藥通過直接和間接機(jī)制改善機(jī)體葡萄糖控制水平,且低血糖發(fā)生風(fēng)險低,并對體重、血壓、血尿酸水平和炎癥反應(yīng)等具有積極影響,因此對單一用藥血糖控制不佳或合并心血管風(fēng)險的高危糖尿病患者,指南建議在二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用SGLT-2 抑制劑。達(dá)格列凈是SGLT-2 抑制劑家族中的一員,研究表明其可降低T2DM 患者合并心血管病變發(fā)生心血管惡性事件的風(fēng)險,但其作用機(jī)制及應(yīng)用范疇尚未完全闡明,因此,本文將對達(dá)格列凈降低T2DM 心血管疾病風(fēng)險的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 T2DM 流行病學(xué)進(jìn)展

1.1 T2DM 流行病學(xué)特點 現(xiàn)如今糖尿病的流行及其并發(fā)癥已對全球健康及經(jīng)濟(jì)構(gòu)成重大威脅。國際糖尿病聯(lián)合會(International Diabetes Federation,IDF)估計,截至2019 年,在全球每11 個成年人(20～79 歲)中,便有1 人罹患糖尿病(4.63 億人),亞洲已成為其主要發(fā)病中心,其中＞90%的糖尿病為T2DM,預(yù)計到2045 年,這一數(shù)值將增加到7 億。T2DM 及其并發(fā)癥極大地加劇了全世界人口死亡和殘疾負(fù)擔(dān),據(jù)IDF 估計,2019 年在20～79 歲的成年人中,糖尿病導(dǎo)致420 萬人死亡(占全球全因死亡率的11.3%),相當(dāng)于每8 秒就有1 人死于糖尿病。在中國一項基于人群的大規(guī)模調(diào)查顯示,2010 年有1.139 億成年人(占成年人口的11.6%)患有糖尿病,4.934 億成年人(占總?cè)丝诘?0.1%)呈糖尿病前期改變,主要包括糖耐量受損(2 h 口服葡萄糖耐量水平7.8～11.0 mmol/L)、空腹血糖受損(空腹血糖水平6.1～6.9 mmol/L),其中被提前診斷為糖尿病的不到1/3；只有1/4 的糖尿病患者接受治療,而接受治療的患者中只有39.7%的血液糖化血紅蛋白(HbA1c)水平＜7.0%［4,5］。印度、中國等亞洲國家統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,糖尿病患者住院費用占其人均年收入的11%～75%,而這無疑間接對國家造成了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。糖尿病流行的原因很多,包括人口老齡化、經(jīng)濟(jì)發(fā)展等；全球T2DM 流行的主要驅(qū)動力是肥胖、久坐的生活方式、高能量飲食和人口老齡化。有證據(jù)表明,通過保持健康的體重,遵循健康的飲食習(xí)慣,運動＞30 min/d,避免吸煙和適量飲酒,可以預(yù)防許多T2DM 病例［2］。

1.2 T2DM 心血管風(fēng)險 糖尿病的并發(fā)癥傳統(tǒng)分為大血管并發(fā)癥和微血管并發(fā)癥,可引起心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)和腎臟等并發(fā)癥。與普通人群相比,T2DM 患者心血管并發(fā)癥風(fēng)險更高［6］。一項研究提示,T2DM 的并發(fā)癥中糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)占29.09%、糖尿病腎病(DN)占26.04%、糖尿病性視網(wǎng)膜病變(DR)占24.61%、糖尿病腦血管病變占23.15%、糖尿病下肢血管病變占19.32%［7,8］。研究表明與非糖尿病患者相比,T2DM 患者CVD 的發(fā)病時間平均提前14.6 年,且病情更嚴(yán)重［9］。此外,除外年齡、吸煙等危險因素,T2DM 患者罹患CVD 的可能性是非T2DM 患者的2 倍,且與糖尿病相關(guān)的血管性疾病致死風(fēng)險增加1 倍以上［10］。

T2DM 患者的致病因素也是其合并CVD 的高危因素。肥胖是T2DM 流行的主要驅(qū)動力,其主要病理生理機(jī)制為內(nèi)臟脂肪細(xì)胞葡萄糖內(nèi)流減少,胰島素抵抗,脂肪積聚使循環(huán)血量增加,全身循環(huán)阻力和心輸出量增加,致左、右心室肥大,全心衰竭；此外,肥胖還導(dǎo)致瘦素等炎性標(biāo)志物水平上升,加劇血管和心肌損傷［11,12］。久坐的生活方式作為T2DM 的另一個重要危險因素,也與CVD 的發(fā)生高度相關(guān)。Weinstein 等［10］的一項研究報告稱,每周步行2～3 h 可將T2DM 發(fā)生率降低34%,而每周步行1 km 可將CVD 風(fēng)險降低50%。一項研究表明,2/3 的糖尿病患者同時存在血脂異常和高血壓,長期血脂異常及高血壓引起內(nèi)皮功能障礙可致動脈粥樣硬化,進(jìn)一步發(fā)展為CVD［13］。此外,研究證實T2DM 患者體內(nèi)炎癥標(biāo)志物水平上升與CVD 和外周動脈疾病的發(fā)生具有相關(guān)性［14］。

2 達(dá)格列凈與T2DM 心血管風(fēng)險的相關(guān)因素

達(dá)格列凈是一種選擇性SGLT-2 抑制劑,其作用機(jī)制為抑制近端小管對葡萄糖和鈉的重吸收從而達(dá)到利尿以及增加糖尿排出的效果,從而使機(jī)體血漿容量降低,進(jìn)一步減輕心臟前、后負(fù)荷,并改善心內(nèi)膜下血流,使血壓和動脈粥樣硬化程度得到改善［15］。該藥目前已獲準(zhǔn)用于飲食和運動控制不充分的T2DM 治療,既可作為其他降糖藥的附加療法,也可作為二甲雙胍禁用或不耐受的單一療法,其心血管保護(hù)機(jī)制尚未完全明確,但安全性已得到廣泛認(rèn)可［16］。

Kato 等［14］對有或無心力衰竭病史的T2DM 患者的一項研究指出達(dá)格列凈可使該類患者住院率減少27%,并將因心力衰竭住院的相對風(fēng)險降低36%,使心血管死亡率降低45%,提示可使用達(dá)格列凈對合并心力衰竭患者進(jìn)行一級或二級預(yù)防。一項對伴或不伴動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的T2DM 患者的心血管結(jié)局試驗表明,達(dá)格列凈等SGLT-2 抑制劑類藥物可降低主要不良心血管事件(MACE)復(fù)合結(jié)局發(fā)生率、因心力衰竭住院致心血管死亡及心血管疾病風(fēng)險以及腎臟疾病進(jìn)展［17,18］。Nassif 等［16］在一項隨機(jī)試驗中,對263 例伴或不伴T2DM 的心力衰竭患者射血分?jǐn)?shù)、腦鈉肽(BNP)等分析發(fā)現(xiàn),達(dá)格列凈可減少患者與心力衰竭相關(guān)癥狀并改善其生活質(zhì)量。袁德敏等［17］對90 例慢性心力衰竭合并T2DM 患者進(jìn)行觀察分析發(fā)現(xiàn),達(dá)格列凈控制血糖同時可明顯改善患者左室舒張功能,這也與SGLT-2 抑制劑類藥物對心腎功能保護(hù)及降低心衰患者住院風(fēng)險的作用一致。

同樣,在一項對存在心肌梗死病史的T2DM 患者分析中發(fā)現(xiàn),與安慰劑組相比,達(dá)格列凈可降低其MACE 風(fēng)險及心血管死亡或因心力衰竭住院的綜合結(jié)局［19,20］。王廣興等［19］對140 例T2DM 合并CVD 患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),達(dá)格列凈可有效降低患者血清炎癥因子水平和血脂水平,對降低心血管風(fēng)險有一定積極意義。在對肥胖型T2DM 患者研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用達(dá)格列凈對調(diào)節(jié)患者血壓血脂,減輕其血管病變程度,改善患者預(yù)后有明顯作用［21,22］。

為反映達(dá)格列凈的治療優(yōu)勢,歐洲心臟病學(xué)會和歐洲糖尿病研究協(xié)會共同發(fā)布的最新指南建議,在患有T2DM 和心血管疾病高風(fēng)險的T2DM 患者中使用SGLT-2 抑制劑,可以減少因糖尿病而住院的風(fēng)險并減緩心力衰竭或糖尿病腎臟疾病的進(jìn)展。

綜上所述,心血管風(fēng)險可加重T2DM,依指南建議使用SGLT-2 抑制劑或胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑作為二甲雙胍的二線治療藥物,可降低發(fā)生心血管事件風(fēng)險并延遲腎臟疾病進(jìn)展。多項心血管結(jié)果試驗和世界研究數(shù)據(jù)表明,達(dá)格列凈安全有效,可降低失代償性心力衰竭住院率,同時改善腎臟不良事。達(dá)格列凈作為T2DM 治療性武器庫中有價值的一員,可用于治療T2DM 和多種心血管危險因素患者。