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細胞焦亡與腫瘤疾病的研究進展

2021-03-28 03:48耿依珂佘炘錦吳秋燁楊洋
廣西中醫(yī)藥 2021年5期
關(guān)鍵詞:天冬氨酸焦亡蛋白酶

耿依珂,佘炘錦,吳秋燁,楊洋,2

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué),廣西南寧530200;2.廣西高發(fā)傳染病中西醫(yī)結(jié)合轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點實驗室,廣西南寧530200)

細胞焦亡(Pyroptosis)是由半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶(Caspase)介導(dǎo)的細胞炎性死亡,是機體的自然免疫反應(yīng),具有促炎性和程序性,已知的細胞死亡模式有兩種:程序性和非程序性[1-3]。程序性細胞死亡模式又分3種類型:細胞自噬(autophagy)、細胞凋亡(apoptosis)及細胞焦亡,前兩者是非炎癥性的,而細胞焦亡是炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的[4]。細胞焦亡的特點是被Gasdermin蛋白介導(dǎo),細胞膜裂開后,細胞內(nèi)容物和促炎因子釋放到細胞外,最終造成細胞死亡。目前形成共識的細胞焦亡有兩條通路,一條為非經(jīng)典通路,由Caspase-4/5/11介導(dǎo);另一條為經(jīng)典通路,為Caspase-1活化。目前研究發(fā)現(xiàn),細胞焦亡通路中的要害物質(zhì)炎癥小體在多種腫瘤細胞中都有發(fā)現(xiàn),并且在各種腫瘤細胞中炎癥小體的相干蛋白表現(xiàn)出有利和不利于腫瘤發(fā)生的雙向作用[5]。此外,細胞焦亡通路中的其他關(guān)鍵成分如Gasdermin蛋白和促炎細胞因子等與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移有很大相關(guān)性[6]。本文就細胞焦亡的機制及其與腫瘤的關(guān)系進行文獻綜述,旨為臨床治療腫瘤疾病提供思路。

1 細胞焦亡的機制

1.1 細胞焦亡的經(jīng)典通路細胞焦亡的經(jīng)典通路是由Caspase-1介導(dǎo)產(chǎn)生的。首先由炎性小體感受風險,召集并激活Caspase-1,炎癥小體也同時活化作用于Gasdermin-D(GSDMD),造成細胞膜產(chǎn)生直徑為10~14 nm大小的膜孔,同時還能加工細胞因子前體使之變成熟,此后炎癥因子穿過細胞膜膜孔,細胞免疫被過度激活[7],使其最終分裂解體。

1.2 細胞焦亡的非經(jīng)典通路非經(jīng)典模式主要是Caspase-4、Caspase-5和Caspase-11路徑[8]。通過脂多糖等致炎因素直接活化Caspase-4/5/11,不需要炎癥小體的分子平臺作用,隨后剪切激活GSDMD產(chǎn)生GSDMD-NT,最終使細胞膜破裂、水腫、細胞解體[8]。

經(jīng)典模式和非經(jīng)典模式的不同在于Caspase-4/5/11無法激活致炎介質(zhì),不能使腫瘤細胞成熟和分泌[9]。但二者間又有關(guān)聯(lián),經(jīng)典模式可被非經(jīng)典模式激活誘導(dǎo)產(chǎn)生。非經(jīng)典模式催化了經(jīng)典模式中的重要致炎介質(zhì)和半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-1同時產(chǎn)生致炎因子,這種方式能夠更快地使細胞焦亡[10]。最近還有學(xué)者提出了Caspase-3通路,此通路具有伴發(fā)性、迥異性,激活后的Caspase-3可作用于Gasdermins家族的一種蛋白E,后者可被進一步催化為激活狀態(tài)的蛋白,這種物質(zhì)也可導(dǎo)致細胞膜破裂、胞質(zhì)釋放,最后發(fā)展為細胞死亡[11-12]。SARHAN等[13]研究發(fā)現(xiàn),耶爾森氏鼠疫桿菌效應(yīng)蛋白YopJ可抑制TAK1,進而激活半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-8,活化的半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-8可以作用于GSDMD,從而誘導(dǎo)細胞焦亡。KAMBARA等[14]研究發(fā)現(xiàn),在老化的中性粒細胞中,不只是半胱天冬酶能介導(dǎo)細胞焦亡,絲氨酸蛋白酶也可以作用于GSDMD,進而介導(dǎo)中性粒細胞的焦亡。

綜上所述,細胞焦亡為新發(fā)現(xiàn)的細胞死亡方式,其發(fā)生機制有以下幾種:由Caspase(Caspase-1,4,5,11)誘導(dǎo)切割GSDMD,進而誘發(fā)細胞焦亡;由Caspase-3誘導(dǎo)切割Gasdeimin-E(GSDME),進而誘導(dǎo)細胞焦亡;由Caspase-8誘導(dǎo)切割GSDMD,進而誘發(fā)的細胞焦亡;以及由絲氨酸蛋白酶誘導(dǎo)切割GSDMD,進而誘導(dǎo)中性粒細胞焦亡。盡管誘導(dǎo)作用的Gasdermin有差別,但誘導(dǎo)形成肽段,造成胞膜裂開介導(dǎo)焦亡的方式?jīng)]有很大差別。另外,同時誘導(dǎo)兩種細胞因子前體并切割是兩條通路相同的特性,隨后形成成熟的細胞因子,并且釋放到細胞外面,引發(fā)炎性反應(yīng)。

2 焦亡與腫瘤的關(guān)系

腫瘤的發(fā)生原因眾多,正常的組織如果長期受炎癥的刺激,極大可能會發(fā)生腫瘤。細胞焦亡引起的炎性反應(yīng)釋放出的炎性介質(zhì)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和腫瘤的耐藥性息息相關(guān)。最近有研究發(fā)現(xiàn),在沒有感染的情況下,腫瘤細胞也會發(fā)生焦亡[15]。LIU等[16]研究指出,腫瘤的發(fā)生與炎性反應(yīng)有關(guān),細胞焦亡的促炎本質(zhì)又與許多慢性炎癥性疾病的發(fā)病機制有關(guān),因此可以認為細胞焦亡可以促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。GAO等[17]進行非小細胞型肺癌動物造模,研究表明,這種類型肺癌的焦亡相關(guān)蛋白的活性激活率高于病灶周圍的組織,經(jīng)臨床數(shù)據(jù)分析,患者腫瘤體積與較高水平的GSDMD表達呈正相關(guān),且晚期的腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移受GSDMD蛋白表達水平影響,敲低GSDMD表達后小鼠腫瘤的生長被抑制。WANG等[18]研究顯示,通過抑制STAT3、ERK和PI3K通路,焦亡的關(guān)鍵蛋白GSD?MD可能負性作用于CyclinA2/CDK2復(fù)合物,滯礙細胞分裂間期的DNA合成期和DNA合成后期,繼而限制胃癌的進展。PIZATO等[19]研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)二十二碳六烯酸處理后的乳腺癌細胞可引發(fā)細胞焦亡,這種物質(zhì)可以作用于細胞焦亡通路中的關(guān)鍵物質(zhì),并刺激分泌更多的細胞焦亡相關(guān)細胞因子。CHEN等[20]研究發(fā)現(xiàn),洛鉑通過半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-3介導(dǎo)的信號通路作用于鼻咽癌細胞,可實現(xiàn)細胞焦亡。

α-NETA是一個新發(fā)現(xiàn)的可以誘導(dǎo)上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC)癌細胞發(fā)生焦亡的分子,它的作用是使腫瘤細胞進行GSDMD/Caspase-4途徑的焦亡,敲低Caspase-4或GSDMD會降低癌細胞對α-NETA的反應(yīng)性,這也驗證了這種新型分子是通過作用于細胞焦亡相關(guān)過程來發(fā)揮作用的[21]。YANG等[22]實驗研究表明分解代謝物基因激活蛋白(CAP)與腫瘤的預(yù)后息息相關(guān),其通過作用于GSDME和介導(dǎo)相關(guān)途徑,如JNK、Caspase-9、Caspase-3和細胞色素C,在高表達GSDME的腫瘤細胞系中發(fā)揮重要作用。結(jié)果顯示CAP可引發(fā)腫瘤細胞的焦亡,并且具有劑量依賴性,提示可以考慮將GSDME作為CAP治療癌癥預(yù)后的潛在生物標志物。YU等[23]實驗研究表明,eEF-2K沉默可導(dǎo)致癌細胞的焦亡作用增強,加強了黑色素瘤細胞對阿霉素敏感性,提示在未來腫瘤化療的研究中,可以通過靶向eEF-2K來提高阿霉素的抗腫瘤作用。XIA等[24]研究發(fā)現(xiàn),化療藥物發(fā)揮抗癌作用的重要機制有賴于Caspase-3/Gasdermin-E通路介導(dǎo)的細胞焦亡,但同時焦亡往往難以被激活,因為當GSDME存在于腫瘤細胞中時,這種物質(zhì)的mRNA易甲基化,繼而使其常常低水平表達。另外,WANG等[11]研究表明,化療藥物產(chǎn)生不良反應(yīng)的機制很可能就是GSDME介導(dǎo)的焦亡造成的。

3 小結(jié)

細胞焦亡作為一種近來新發(fā)現(xiàn)的細胞死亡方式,主要依賴于Caspase-1、Caspase-4/5/11或Caspase-3介導(dǎo)的通路作用于GSDMD或GSDME而實現(xiàn)。通過近幾年的研究來看,有關(guān)焦亡的特征和機制已取得重大突破,尤其是對于焦亡的特征已經(jīng)形成了一定的共識。對腫瘤而言,焦亡的促進和抑制作用同時存在,且存在于各種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程。但不同類型腫瘤的細胞焦亡發(fā)生原理具體是什么,尤其是與腫瘤相關(guān)的上下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路蛋白的關(guān)系尚未明確,有待進一步深入研究。

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