張翔宇 張帥 賴浩 馮雁 綜述 林源 審校

在過去的數(shù)十年里，隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）是獲取臨床證據(jù)的“金標(biāo)準(zhǔn)”[1]，RCT 研究的結(jié)論被視為最高級別的循證證據(jù)。而隨著醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域理念和技術(shù)的進(jìn)步，RCT 研究暴露出一系列的問題。如入選RCT 的研究對象通常有嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，并排除特殊人群及病情嚴(yán)重、合并癥較多的患者，因此不能完全體現(xiàn)出患病人群的特征；其次，RCT 是理想、嚴(yán)格控制的環(huán)境中進(jìn)行的研究，未考慮真實臨床環(huán)境的復(fù)雜性；RCT 隨訪時間較短，結(jié)局評價目標(biāo)往往僅選用1 個或多個特定病癥或體征，不適用于生存質(zhì)量、病死率、復(fù)發(fā)率、傷殘程度等遠(yuǎn)期結(jié)局的評價[2-4]。因此，近年來臨床中引入了真實世界研究（real world research/study，RWS）概念。

1 RWS 的定義及特征

RWS 特征是采用大樣本數(shù)據(jù)，放寬納入和減少排除標(biāo)準(zhǔn)，長期隨訪，同時關(guān)注真實的臨床環(huán)境，并根據(jù)患者實際的病情和意愿選用不同的干預(yù)措施，選用有廣泛臨床意義的指標(biāo)來評價結(jié)局[5]。RWS 更貼近臨床實踐，自開展以來就得到了全球的重視。中國、美國、歐洲各國家均先后通過了一系列的政策法案來支持RWS 的開展[3-8]。RWS 目前已廣泛應(yīng)用于上市后藥物的遠(yuǎn)期結(jié)局評價、患者依從性、疾病特征、癌癥罕見亞型（包括結(jié)直腸癌）及特殊人群等多領(lǐng)域的研究。本文將詳細(xì)介紹RWS 在結(jié)直腸癌治療領(lǐng)域的重要研究結(jié)果，并闡述RWS 對比RCT 的優(yōu)勢，展望RWS 在結(jié)直腸癌研究的應(yīng)用。

2 RWS 在結(jié)直腸癌治療領(lǐng)域的進(jìn)展

2.1 RWS 彌補RCT 的不足

2004年的Ⅲ期AVF2107 研究[9]最早證實了貝伐珠單抗聯(lián)合IFL 化療方案能夠顯著延長轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）患者的生存時間，隨后大量的RCT 也為貝伐珠單抗的療效提供了證據(jù)。如Jang 等[10]的一篇Meta 分析納入了9 篇關(guān)于貝伐珠單抗在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的RCT研究，結(jié)果顯示，與單純化療相比，化療聯(lián)合貝伐珠單抗顯著延長無進(jìn)展生存期（progression- free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS），而亞組分析發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗僅與伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案（FOLFIRI 或ILF）聯(lián)合時，才能有效提高PFS 和OS。Chen 等[11]的Meta 分析結(jié)果顯示，在一線化療中，化療聯(lián)合貝伐珠單抗可使PFS 獲益，但未能使OS 獲益。Hurwitz 等[12]的Meta 分析結(jié)果則發(fā)現(xiàn)，以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗能使PFS 獲益，未能使OS 獲益。上述基于RCT 的研究結(jié)果均未能證實貝伐珠單抗聯(lián)合化療的療效，且貝伐珠單抗是否與特定化療方案聯(lián)用才能達(dá)到效果，也有待更進(jìn)一步探究；其次，上述研究的對象大部分為ECOG 評分≤1 分且無并發(fā)癥的患者，對于不符合該標(biāo)準(zhǔn)的患者，其療效和安全性未知。

為了解決上述問題，同時探究貝伐珠單抗在真實人群中的療效和安全性，BRiTE 研究[13]進(jìn)行了貝伐珠單抗上市后再評價的真實世界研究。BRiTE 研究采用了寬松的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，納入了ECOG≥1 分，既往接受過化療或放療，使用阿司匹林或非甾體類抗炎藥，肝腎功能受損及合并有需藥物治療的糖尿病、高血壓，消化性潰瘍等并發(fā)癥的患者，患者均接受了貝伐珠單抗聯(lián)合化療（包括FOLFOX、FOLFIRI 、XELOX、IFL 等）的一線治療方案。BRiTE 研究也得到了與Ⅲ期試驗一致的結(jié)論：接受了貝伐珠單抗聯(lián)合化療的患者，中位PFS 和OS 分別為9.9 個月和22.9 個月，不同化療方案組無顯著生存差異，貝伐珠單抗相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)（adverse events，AEs）的發(fā)生與RCT 基本一致，主要為：胃腸道穿孔（1.9%）、動脈栓塞事件（2%）、3～4 級出血（2.2%)、傷口愈合不良（4.4%）。BRiTE 研究作為藥物上市后再評價的RWS，證實了貝伐珠單抗在真實治療環(huán)境下的療效和安全性。尤其是為被RCT 排除在外的特殊人群的治療提供了證據(jù)，同時也證實了貝伐珠單抗并非需要聯(lián)合特定的化療方案起效。除此之外，奧沙利鉑、曲氟尿苷、帕尼單抗等結(jié)直腸癌治療藥物，均有基于大樣本RWS 的上市后研究檢測其療效和安全性[14-16]。

2.2 真實醫(yī)療環(huán)境及人群中的療效與安全性

貝伐珠單抗自上市后，缺乏其在中國mCRC 人群治療中的大樣本資料，特別是安全性數(shù)據(jù)，為了填補這一空缺，秦叔逵等[17]開展了REACT 研究。這是一項前瞻性、非干預(yù)性、全國多中心的RWS，旨在探究貝伐珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物的化療方案在中國mCRC 人群的療效和安全性，共納入24 個研究中心的606 例mCRC 一線或二線治療患者，患者均采用貝伐珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)的方案化療，進(jìn)行42 個月的隨訪，評估藥物療效，收集不良反應(yīng)及生存質(zhì)量的信息。該研究證實貝伐珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物的化療在中國mCRC 人群的療效，患者臨床獲益明顯，PFS 可達(dá)9.1 個月，OS 為21.9 個月。研究也發(fā)現(xiàn)該治療方案總體安全性良好，與貝伐珠單抗有關(guān)的≥3 級AEs 發(fā)生率為10.9%。

RCT 通常在理想化臨床條件下方法評估治療措施，包括協(xié)議規(guī)定的劑量調(diào)整和毒性管理等，而在真實的醫(yī)療管理中，往往難以實現(xiàn)。因此，RCT 得到的結(jié)論可能難以復(fù)制[18]。在藥物上市后，往往需要開展RWS 探究真實與理想療效的差異。Michel 等[19]為研究瑞戈非尼在真實世界中治療mCRC 的有效性和安全性，開展了一項前瞻性RWS，設(shè)計上不同于RCT，該研究根據(jù)患者的年齡及ECOG 評分，將患者分為每日劑量160 mg、120 mg、80 mg 組，雖然進(jìn)行了劑量調(diào)整，但研究結(jié)果顯示，患者的生存獲益與Ⅲ期試驗一致，但治療相關(guān)不良事件的發(fā)生比Ⅲ期試驗低。

2.3 尋找預(yù)后標(biāo)記物及風(fēng)險預(yù)測

RWS 能夠幫助篩選出潛在的療效或不良反應(yīng)的高應(yīng)答者，從而給予患者個體化、精準(zhǔn)化的治療。Montes 等[20]關(guān)于FOLFIRI+阿柏西普作為二線治療方案在進(jìn)展性mCRC 中的RWS，利用幾個預(yù)后預(yù)測因子：ECOG 分值、腫瘤定位、轉(zhuǎn)移部位數(shù)目、基因突變、一線化療反應(yīng)和癌胚抗原（CEA）水平，建立預(yù)后列線圖（nomogram），根據(jù)列線圖分值高低可以篩選出高、中、低風(fēng)險的患者，以此預(yù)測FOLFIRI+阿柏西普在此類患者群體中的療效。一項基于SEER 數(shù)據(jù)庫的RWS[21]，聯(lián)合血清CEA 水平和結(jié)直腸癌的TNM分期，建立了CTNM 分期系統(tǒng)，該分期系統(tǒng)相對于傳統(tǒng)的TNM 分期，預(yù)后預(yù)測的準(zhǔn)確性極大提高。Montes 等[22]關(guān)于FOLFIRI+阿柏西普治療mCRC 二線化療的RWS，發(fā)現(xiàn)治療過程中高血壓（任何級別）的出現(xiàn)與進(jìn)展風(fēng)險的降低顯著相關(guān)。通過RWS 尋找有效的臨床標(biāo)記物來預(yù)測疾病的轉(zhuǎn)歸、篩選目標(biāo)人群，符合精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的趨勢。

2.4 罕見亞型及特殊人群的研究

罕見亞型及特殊人群通常被RCT 排除在外，此類患者治療策略的選擇困難，而RWS 能為這類人群的治療策略制定提供有力的證據(jù)。Colopredict Plus試驗[23]表明，以1 787 例高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（microsatellite instability，MSI-H）的Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌患者為研究對象，發(fā)現(xiàn)MSI-H 與女性、BRAF 突變和右半結(jié)腸部位這些因素有關(guān)。MSI-H 患者的PFS、OS、無病生存期（disease-free survival，PFS）均高于微衛(wèi)星穩(wěn)定型（microsatellite stability，MSS）患者。Kayhanian 等[24]關(guān)于BRAF 基因突變患者在mCRC的RWS 的結(jié)果顯示，BRAF 突變型患者的OS 明顯低于BRAF 野生型患者 （18.2 個月vs.41.1 個月），在一線化療中，BRAF 基因突變型患者的PFS 與野生型相似（8.1 個月vs.9.2 個月），但在二、三線化療中PFS 明顯下降(二線：5.5 個月vs.8.3 個月；三線：1.8個月vs.5.6 個月），且抗EGFR 靶向藥在BRAF 突變患者中的療效差。Kawamura 等[25]一項關(guān)于老年Ⅲ期結(jié)直腸癌患者輔助化療的RWS 結(jié)果顯示，輔助化療并不能使老年患者（≥75 歲）生存獲益。

2.5 治療依從性與可行性

采用RWS 的方法可用于分析患者治療的依從性及依從性影響因素，進(jìn)而探究依從性對于治療效果的影響，最終評估治療措施臨床運用的可行性。Laurent等[26]關(guān)于mFOLFOX6 化療方案在Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌患者術(shù)后輔助性化療中的RWS，發(fā)現(xiàn)65～70 歲的老年患者相對于其他年齡的患者更易發(fā)生第一個周期劑量減少，早期停藥和低相對劑量強度。Toshiki 等[27]關(guān)于瑞戈非尼和曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）在難治性的mCRC 患者的RWS，發(fā)現(xiàn)兩種藥物在預(yù)后方面并無顯著差異，瑞戈非尼在手足綜合征、肝酶升高、膽紅素水平升高等不良反應(yīng)方面發(fā)生率高，TAS-102 在惡心、嘔吐、貧血、低白細(xì)胞血癥等不良反應(yīng)方面發(fā)生率高，而使用TAS-102 患者比使用瑞戈非尼的患者依從性更高。

2.6 疾病特征、負(fù)擔(dān)及治療模式

RWS 可以全面反應(yīng)大樣本患者的疾病特征、治療模式和疾病負(fù)擔(dān)的信息，并探究影響生存預(yù)后的的因素。為了探究中國mCRC 患者的各線治療的模式和花費負(fù)擔(dān)，Shen 等[28]利用多個醫(yī)療中心的電子病歷系統(tǒng)開展了RWS，研究發(fā)現(xiàn)以奧沙利鉑為主（44%）和以伊立替康為主（36%）的治療方案分別在一線和二線治療中占主導(dǎo)地位，相比之下，在三線缺乏一個主導(dǎo)的化療方案。接受化療+生物靶向制劑聯(lián)合治療的患者比例相對其他國家較低（一、二、三線分別為18%、13%和34%），其中貝伐珠單抗和西妥昔單抗是兩種主要的生物靶向制劑，占80%以上。一、二、三線治療的人均直接醫(yī)療費用從2 514 美元增加到2 678 美元，再增加到5 121 美元。國內(nèi)開展的另一項的RWS[29]，利用電子病歷系統(tǒng)，追蹤了1.37 萬例接受結(jié)直腸癌手術(shù)患者的生存隨訪，結(jié)果顯示：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期結(jié)直腸癌手術(shù)患者5年OS 分別為91.92%、87.15%、70.49%和27.70%。

3 結(jié)語與展望

RWS 作為基于大數(shù)據(jù)的研究，是RCT 的重要補充，已經(jīng)在疾（病）負(fù)擔(dān)、治療模式、藥物上市后再評價、藥物拓展適應(yīng)證、尋找有效的臨床標(biāo)記物、罕見亞型及特殊人群治療策略制定等領(lǐng)域提供了大量信息。未來，利用RWS 的優(yōu)勢，在結(jié)直腸癌研究的治療領(lǐng)域?qū)⑷〉酶噙M(jìn)展。目前，國際指南往往是依據(jù)歐美等國家的人群所制定的，缺少中國人群的數(shù)據(jù)，利用RWS可以了解其在中國人群中的真實療效，從而制定符合中國人群的治療策略。中國在結(jié)直腸癌治療上對于生物靶向制劑的選擇有限，新的靶向藥物上市后需要開展RWS 進(jìn)行療效及安全性的研究，在現(xiàn)有靶向藥物的基礎(chǔ)上拓展新的適應(yīng)證并開發(fā)新藥物的組合，也需要RWS 提供證據(jù)。在國內(nèi)，雷替曲塞二線治療晚期結(jié)直腸癌的RWS 正在開展中，RWS 可能為雷替曲塞拓展新的適應(yīng)證提供證據(jù)。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的大環(huán)境下，RWS 能夠幫助臨床醫(yī)師從多種靶向治療中篩選出其潛在獲益的患者群體。目前，免疫治療在MSI-H mCRC 患者中的療效已獲得廣泛認(rèn)可，而在MSS 患者中的療效卻不顯著，免疫治療聯(lián)合其他治療方式、雙免疫藥物聯(lián)合等治療方式的組合能否使此類患者生存獲益，期待更多的RWS 提供解答。