李立偉，王志啟，王建六

(北京大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科,北京 100044)

子宮內(nèi)膜癌(endometrial cancer，EC)在發(fā)達(dá)國家是最常見的婦科惡性腫瘤，近些年，我國的子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率不斷上升[1]，2015年約有63400新發(fā)病例[2]。子宮內(nèi)膜癌好發(fā)于絕經(jīng)后婦女，然而仍有7.1%發(fā)生于20～44歲女性[3]。近年來，EC發(fā)生在未生育女性的比例也在上升[4]，此外我國二孩政策的放開，越來越多的EC患者希望保留生育能力。然而，標(biāo)準(zhǔn)的子宮內(nèi)膜癌治療方式為全子宮+雙附件切除術(shù)(伴或不伴盆腔淋巴結(jié)清掃)，這就使患者永久喪失了生育能力。因此，對(duì)于年輕希望保留生育能力的子宮內(nèi)膜癌患者，保育治療就成了一種重要的治療方法。然而，并不是所有患者都適用保育治療，因此，適應(yīng)證的選擇成為了很重要的問題。本文總結(jié)近些年國內(nèi)外指南及專家共識(shí)，結(jié)合國內(nèi)外部分病例報(bào)道，對(duì)子宮內(nèi)膜癌保留生育功能適應(yīng)證問題進(jìn)行論述。

1 公認(rèn)的適應(yīng)證

目前，關(guān)于子宮內(nèi)膜癌保留生育功能的指南和專家共識(shí)有中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)(CMA)[5]，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)/歐洲婦科腫瘤學(xué)會(huì)/歐洲放射科腫瘤學(xué)會(huì)(ESMO-ESGO-ESTRO)[6]，韓國婦科腫瘤學(xué)會(huì)(KSGO)[7]，國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)[8]，日本婦科腫瘤學(xué)會(huì)(JSGO)[9]和中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科專業(yè)委員(CRHA)[10]。綜合各指南/專家共識(shí)，均認(rèn)同的適應(yīng)證如下：(1)經(jīng)病理學(xué)專家核實(shí)的子宮內(nèi)膜腺癌，高分化(G1)；(2)經(jīng)影像評(píng)估的腫瘤局限于子宮內(nèi)膜，無肌層浸潤(rùn)，無可疑轉(zhuǎn)移灶；(3)患者有強(qiáng)烈的保留生育功能意愿，并經(jīng)充分的知情同意，認(rèn)識(shí)到存在治療失敗等風(fēng)險(xiǎn)。

2 認(rèn)知尚未完全一致的適應(yīng)證，分析各個(gè)指南及共識(shí)，在以下幾個(gè)方面尚未完全一致：

2.1 年齡 CMA[5]提出患者年齡≤40歲，CRHA[10]提出對(duì)于有強(qiáng)烈保育治療意愿的患者，經(jīng)充分評(píng)估后可考慮45歲以下患者。規(guī)定40歲主要基于以下幾方面原因：(1)隨著發(fā)病年齡增大,患者合并糖尿病、高血壓的比例呈上升趨勢(shì)；(2)隨著發(fā)病年齡增大,特殊組織學(xué)類型、組織學(xué)分級(jí)G3、深肌層浸潤(rùn)等發(fā)生率增大，風(fēng)險(xiǎn)隨之增大；(3)年輕子宮內(nèi)膜癌患者的孕激素受體(PR)陽性比例高于40歲以上年齡患者[11]；(4)完成生育需要具備良好的卵巢功能，卵巢功能隨著年齡的增長(zhǎng)而衰減，抗米勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)可以間接反應(yīng)卵巢功能。文獻(xiàn)報(bào)道[12]，AMH水平與年齡呈反比，中國女性血清AMH在35歲以后急劇下降，40歲后平均值僅1.29ng/mL，45歲后基本耗竭[13]。尚有少數(shù)41～45歲患者嘗試保育治療，Cade等[14]報(bào)道了1例42歲的患者，口服孕激素保育治療4個(gè)月后達(dá)到了完全緩解，但最終未完成生育，11個(gè)月后行子宮切除術(shù)，疾病未復(fù)發(fā)。因此，子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能治療，應(yīng)充分考慮年齡，對(duì)40歲以上患者，要充分評(píng)估病情和卵巢功能儲(chǔ)備，并告知相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 孕激素受體(Progesterone receptor，PR) CMA[5]及CRHA[10]要求PR陽性。2015年ESGO專家共識(shí)[15]認(rèn)為，盡管PR陽性表達(dá)可能是EC有效逆轉(zhuǎn)的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一，但鑒于50% PR陰性表達(dá)的患者在接受孕激素治療后反應(yīng)好，因此提出PR表達(dá)并非必須指標(biāo)。2016年ESMO-ESGO-ESTRO專家共識(shí)[6]同樣認(rèn)為沒有必要常規(guī)進(jìn)行PR的檢查，盡管PR陽性似乎是治療有效的預(yù)測(cè)因素，但是在PR陰性患者中保育治療仍有效。但該方面研究報(bào)道較少，值得進(jìn)行探索。

其他指南對(duì)PR陽性與否沒有做特殊說明。PR作為預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的影響因子，一直受到關(guān)注。一方面，研究發(fā)現(xiàn)，從正常子宮內(nèi)膜到癌變的子宮內(nèi)膜,隨著病理分級(jí)、臨床分期的增高,PR含量逐漸遞減,PR的缺乏是子宮內(nèi)膜癌惡性程度增高的表現(xiàn)。另一方面，有研究表明[16]，PR陽性患者的保育治療效果更佳，Puska等[17]研究顯示，PR陽性患者孕激素治療有效率為60%，而陰性患者僅為18.8%。但也有研究顯示，PR陽性及陰性患者的反應(yīng)性無明顯差異。綜上，盡管PR陰性患者復(fù)發(fā)率高且易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶，但也有指南和報(bào)道表明PR陰性患者行保育治療的可行性及一定的完全緩解(CR)率，因此臨床工作中可對(duì)這部分患者充分評(píng)估及知情同意后嘗試保育治療，治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)病情。

2.3 子宮肌層腫瘤浸潤(rùn) CMA[5]、ESMO-ESGO-ESTRO[6]和NCCN[8]提出對(duì)于不具備MRI條件及存在MRI禁忌證的患者，可由有經(jīng)驗(yàn)彩超醫(yī)生及高分辨率陰道彩超替代增強(qiáng)MRI；JSGO[9]、KSGO[7]及CRHA[10]指出也可應(yīng)用CT檢查。Lubusky等[18]比較經(jīng)陰道超聲檢查和MRI在子宮內(nèi)膜癌肌層浸潤(rùn)的診斷結(jié)果,其靈敏度分別為80%和84%，結(jié)果相似。Hardesty等[19]應(yīng)用CT對(duì)25例患者進(jìn)行術(shù)前分期,并與MRI分期及手術(shù)病理分期結(jié)果比較,發(fā)現(xiàn)CT在鑒別有無深肌層受侵犯的靈敏度(83.0%)和特異度(42.0%)均明顯低于MRI(92.0%和90.0%),因此術(shù)前CT掃描不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)肌層浸潤(rùn)深度，MRI仍為主要的影像學(xué)評(píng)估手段。

3 有關(guān)保留生育功能適應(yīng)證的探索

3.1 保育治療后復(fù)發(fā)患者的再次保育治療 JSGO[9]及CRHA[10]指出子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療后復(fù)發(fā)患者應(yīng)首選子宮切除術(shù)，如患者仍想保留生育能力，可在嚴(yán)密的管理及充分的告知下，繼續(xù)保育治療。其他指南對(duì)此未做說明。根據(jù)以往文獻(xiàn)[20]，對(duì)于符合適應(yīng)證的患者行保育治療，復(fù)發(fā)率19%～34%。對(duì)于復(fù)發(fā)的患者，各指南均將標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式(全子宮切除+雙附件切除)作為一線治療方法。但是，有些患者復(fù)發(fā)時(shí)仍未完成生育，或仍想保留生育功能，因此，復(fù)發(fā)后能否再次保育治療也成為了問題。Wang等[21]研究顯示，對(duì)于初次保留生育治療后復(fù)發(fā)的EC患者，再次進(jìn)行保育治療，CR率達(dá)82.6%(19/23)。在Park等[22]的一項(xiàng)包含45例保育治療后復(fù)發(fā)EC患者的回顧性研究中，CR率為85.0%(28/33)，而且孕激素維持治療(包括低劑量的周期口服孕激素或LNG-IUS)可更好地降低再次復(fù)發(fā)率。因此，對(duì)于保育治療后復(fù)發(fā)的患者再次嘗試保育治療是可行且有效的，但是目前關(guān)于復(fù)發(fā)后再次保育治療的研究較少，在臨床工作中要充分評(píng)估病情及知情同意。

3.2 腫瘤分化程度 關(guān)于保育治療患者的選擇，以往的指南和專家共識(shí)均要求為患者為G1級(jí)EC，但國內(nèi)外有一些報(bào)道G2～G3級(jí)EC患者嘗試行保育治療。Hwang等[23]報(bào)道了5例子宮內(nèi)膜腺癌G2級(jí)(FIGO分期Ia)患者，無肌層浸潤(rùn)，并經(jīng)充分的知情同意。接受了口服MPA(500mg/d)及LNG-IUS聯(lián)合治療，其中3例分別在9、6、18個(gè)月時(shí)完全緩解(CR)，另外2例獲得了部分緩解(PR)。Park等[24]報(bào)道了一個(gè)多中心的回顧性研究，對(duì)于17例G2～G3級(jí)Ia期子宮內(nèi)膜癌，沒有肌層浸潤(rùn)的患者，給予口服MPA(平均500mg/d)或MA(平均160mg/d)的保留生育功能治療，CR率為76.5%(13/17)，復(fù)發(fā)率為23.1%(3/13)。與文獻(xiàn)報(bào)道的[20]G1級(jí)患者CR率相似，表明保育治療對(duì)于G2～G3級(jí)的患者是可以嘗試的。

3.3 腫瘤肌層浸潤(rùn) CRHA[10]指出，高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌如僅浸潤(rùn)子宮淺肌層，系統(tǒng)評(píng)估無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后，在不合并其他高危因素時(shí)，可考慮保留生育功能。其他指南均要求無肌層浸潤(rùn)。Casadio等[25]報(bào)道了3例G1級(jí)子宮內(nèi)膜腺癌患者，MRI未顯示轉(zhuǎn)移灶，但是表現(xiàn)出淺肌層浸潤(rùn)，3例患者均拒絕子宮切除，在經(jīng)對(duì)保留生育治療的充分知情同意后，進(jìn)行了宮腔鏡檢查活檢，病理提示存在1～2mm的肌層浸潤(rùn)，繼而接受了GnRH-a(亮丙瑞林 3.75mg)和MA(160mg/d)治療9個(gè)月，內(nèi)膜活檢均表現(xiàn)為完全緩解。但也有研究提示并非全部淺肌層浸潤(rùn)患者均適合進(jìn)行保留生育治療。Park等[24]報(bào)道，對(duì)于G1級(jí)Ia期子宮內(nèi)膜癌伴有淺肌層浸潤(rùn)的患者(n=23)和G2～G3級(jí)Ia期子宮內(nèi)膜癌伴有淺肌層浸潤(rùn)的患者(n=8)，接受了口服MPA(平均500mg/d)或MA(平均160mg/d)的保留生育治療，CR率分別為73.9%(17/23)和87.5%(7/8)，復(fù)發(fā)率分別為47.1%(8/17)和71.4%(5/7)。與G1級(jí)不伴肌層浸潤(rùn)的患者相比，G1級(jí)伴肌層浸潤(rùn)患者的CR率與之相似，復(fù)發(fā)率稍高，有理由認(rèn)為保育治療對(duì)于G1級(jí)伴淺肌層浸潤(rùn)的患者是可行的。但對(duì)于G2～G3級(jí)伴淺肌層浸潤(rùn)的患者，雖然CR率與之相似，但復(fù)發(fā)率過高，因此不建議G2～G3級(jí)伴淺肌層浸潤(rùn)患者應(yīng)用保育治療。

這些報(bào)道都顯示出淺肌層浸潤(rùn)的EC患者保育治療的可能性，但是具體工作中，還有些問題尚待解決：(1)對(duì)于淺肌層侵犯深度的準(zhǔn)確描述目前仍未統(tǒng)一。Park等[24]的意見是淺肌層浸潤(rùn)可行保育治療，Casadio等[25]認(rèn)為肌層浸潤(rùn)深度在1～2mm內(nèi)可嘗試保育治療，因此，對(duì)于肌層浸潤(rùn)深度的具體標(biāo)準(zhǔn)仍需進(jìn)一步討論。(2)判斷肌層浸潤(rùn)的深度沒有十分精確的方法，MRI仍為目前各指南推薦的首選方法。一項(xiàng)研究顯示[26]，MRI診斷淺肌層浸潤(rùn)敏感度100.00%,特異度92.59%。診斷深肌層浸潤(rùn)敏感度92.59%,特異度100.00%。因此，臨床工作中可嘗試對(duì)在MRI及影像學(xué)專家評(píng)估后存在淺肌層浸潤(rùn)、無其他禁忌證的EC患者嘗試保育治療，但同時(shí)要做好風(fēng)險(xiǎn)告知，必要時(shí)可行宮腔鏡下活檢證實(shí)，評(píng)估好病情，如果保育治療不佳及時(shí)終止保育治療。

3.4 合并其他生育障礙問題 年輕子宮內(nèi)膜癌患者病史中經(jīng)常合并肥胖、多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)、不孕不育(如排卵問題、輸卵管問題、男方因素等)等。以往部分文獻(xiàn)認(rèn)為EC患者合并生育障礙問題不是保育治療的適應(yīng)證。但2019年CRHA專家共識(shí)[10]指出，合并生育障礙患者可行保留生育功能治療，即使合并男性因素不育癥，也可實(shí)施保留生育功能治療。Elizur等[27]研究了8例合并生育障礙的EC患者(5例排卵障礙，2例不明原因，1例男方因素),均行體外受精(in vitro fertilization，IVF),受精率達(dá)58%，75%患者成功妊娠,與同期非內(nèi)膜癌的不孕患者成功率無差異。

因此,對(duì)于合并不孕和(或)不育的夫婦,決定接受保育治療的同時(shí)應(yīng)進(jìn)行生殖咨詢：對(duì)于輸卵管不通因素導(dǎo)致不孕患者，可行輸卵管再通術(shù)或保育治療結(jié)束后直接行IVF等；對(duì)于排卵障礙導(dǎo)致不孕患者可行促排卵或IVF等，且目前并無證據(jù)顯示促排卵會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于男方因素(如無精子癥、弱精子癥)導(dǎo)致不育患者可行供精人工授精(artificial insemination by donor，AID)等。如不孕和(或)不育因素為不可逆性,則不宜保留生育功能[28]。

總之，子宮內(nèi)膜腺癌保留生育治療首先是保證腫瘤安全性，患者生命不受到威脅的條件下，使患者擁有生育的機(jī)會(huì)，需嚴(yán)格適應(yīng)證。但是，近年國內(nèi)外研究報(bào)道，超出適應(yīng)證范圍的患者也可達(dá)到較好的治療效果，指南的制定往往是基于大量數(shù)據(jù)的分析及循證醫(yī)學(xué)的證實(shí)，但臨床工作永遠(yuǎn)是不斷地探索與發(fā)展。因此，在臨床工作中，可結(jié)合具體病例，經(jīng)充分的病情評(píng)估和患者充分的知情同意，適當(dāng)放寬適應(yīng)證進(jìn)行臨床探索，如在滿足其他所有適應(yīng)證的條件下，保育治療后復(fù)發(fā)患者，或腫瘤中分化(G2)，或淺肌層浸潤(rùn)，或年齡大于40歲患者等。這些探索還需臨床進(jìn)一步積累病例進(jìn)行進(jìn)一步研究，以得出明確結(jié)論。并且在治療期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)病情，適時(shí)采取安全處理措施，保障生命安全，完成生育愿望，提升生活質(zhì)量。