王 超，張 利，苗中秋，高 鋒，郝春暉，張 鵬，趙福慶*

（1．遼寧農(nóng)業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院，遼寧營口115009；2．沈陽工學(xué)院生命工程學(xué)院，遼寧撫順113122）

嘔吐是由腸胃道肌肉收縮將胃腸道內(nèi)的物質(zhì)逆行經(jīng)由口腔反射性排出的過程。在大多數(shù)情況下，嘔吐具有自限性[1]。雖然嘔吐是機體自我保護的一種方式，但是頻繁大量嘔吐會造成機體酸堿平衡紊亂、血容不足以及電解質(zhì)耗竭，甚至引發(fā)吸入性肺炎、反流性食管炎等繼發(fā)疾病，不僅會加重原發(fā)病情，而且嚴重影響動物恢復(fù)健康。因此，臨床對于嚴重嘔吐的病例，需要考慮進一步檢查，包括實驗室研究、放射學(xué)圖像、內(nèi)鏡檢查以及胃腸運動測試[2]。嘔吐在臨床上較為常見，無論是減緩病況的止吐，還是解毒中的催吐，在臨床疾病鑒別診斷與治療方面均非常重要。文章對犬、貓嘔吐的發(fā)病原因及其機制展開綜述，以期為臨床止吐、催吐藥的應(yīng)用及相關(guān)疾病的治療提供參考。

1 犬、貓嘔吐的發(fā)病原因

1.1 神經(jīng)通路

嘔吐是由嘔吐中樞引發(fā)的復(fù)雜反射，由位于腦干延髓的一組核構(gòu)成。當(dāng)機體組織或器官受刺激時，會釋放血清素（5-羥色胺）、P物質(zhì)（substance P）、乙酰膽堿、多巴胺、前列腺素等遞質(zhì)。這些遞質(zhì)通過活化位于靶器官或組織相關(guān)受體，經(jīng)迷走神經(jīng)將刺激直接傳到腦部嘔吐中樞引發(fā)嘔吐（神經(jīng)通路）。絕大多數(shù)肝膽疾病均可引起患病動物嘔吐。Harrison等[3]通過調(diào)查54例肝膽炎患犬發(fā)現(xiàn)，72.2%患犬出現(xiàn)嘔吐、70.4%患犬嗜睡、64.8%患犬有食欲不振癥狀。近年來，犬、貓胰腺炎發(fā)病率逐年升高。Gori等[4]在探討急性腎損傷是急性胰腺炎并發(fā)癥時，將嘔吐作為診斷指標之一。目前，多數(shù)學(xué)者認為，胰腺炎、腹膜炎、膀胱破裂、腫瘤等劇烈疼痛性疾病，會導(dǎo)致大量P物質(zhì)的分泌，大量的P物質(zhì)活化神經(jīng)激肽（NK-1）受體[5]，進一步刺激嘔吐中樞，造成患病動物出現(xiàn)嘔吐。Carroll等[6]報道1例幽門阻塞繼發(fā)腹膜炎病例，發(fā)現(xiàn)患犬3 w前出現(xiàn)嘔吐癥狀，并伴有明顯的消瘦。臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)，消化系統(tǒng)疾病仍是造成犬、貓臨床嘔吐的主要原因。

1.2 體液通路

刺激嘔吐中樞的另一條途徑為體液通路，即通過血源性物質(zhì)激活化學(xué)受體觸發(fā)區(qū)。由于嘔吐化學(xué)受體觸發(fā)區(qū)在血腦屏障之外，因此血液中含有腎病代謝產(chǎn)物的尿毒素、肝病代謝的肝毒素、菌血癥產(chǎn)生的內(nèi)毒素以及藥物代謝物等均可刺激化學(xué)受體觸發(fā)區(qū)進而刺激嘔吐中樞，造成患病動物嘔吐。犬、貓?zhí)悄虿?、酮癥、酸中毒臨床病例中，均會引起其嘔吐。引起嘔吐的原因與血液pH值下降、酮體刺激化學(xué)感受器有關(guān)[7-8]。犬、貓腎衰后期，尤其是出現(xiàn)氮質(zhì)血癥時，尿毒素（肌酐、尿素氮）刺激到延髓化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)（chemoreceptor trigger zone，CTZ），導(dǎo)致動物嘔吐也較為常見[9-10]。臨床經(jīng)常使用的藥物，如麻醉藥[11-12]、抗癌藥[13-14]、抗生素[15-16]均有嘔吐的副作用。此外，細菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素也可引發(fā)嘔吐，常見的金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的葡萄球菌腸毒素會引起嘔吐，其嘔吐機制與刺激傳入神經(jīng)元或誘導(dǎo)腸嗜鉻細胞釋放神經(jīng)遞質(zhì)與腸神經(jīng)系統(tǒng)相互作用有關(guān)[17]。

1.3 其他

刺激嘔吐中樞除上述外周因素外，大腦皮層、眼、耳前庭系統(tǒng)均會直接刺激嘔吐中樞。犬、貓暈車時的嘔吐正是因為外界因素刺激前庭系統(tǒng)引發(fā)[18-19]。此外，各種病因引發(fā)的中耳炎會造成嘔吐。貓受應(yīng)激會造成嘔吐，與大腦皮層受刺激有關(guān)。犬貓嘔吐也受疼痛、緊張甚至焦慮等情感因素影響。

2 犬、貓嘔吐的機制

嘔吐是一種復(fù)雜的反射性動作，機械和化學(xué)的刺激均可能引起嘔吐。20世紀下半葉，隨著嘔吐中樞協(xié)調(diào)機制的確定（即“嘔吐中樞”）以及化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)的發(fā)現(xiàn)[20]，促使嘔吐機制研究快速發(fā)展，發(fā)現(xiàn)TRPA1以及鈣離子通道也參與嘔吐反射。文章就以下3方面展開嘔吐機制綜述，以期為診療犬、貓嘔吐相關(guān)疾病提供新思路，為臨床催吐止吐藥的研發(fā)與應(yīng)用提供參考。

2.1 前庭系統(tǒng)

前庭系統(tǒng)由前庭感受器、前庭神經(jīng)、前庭核群和相應(yīng)的投射通路組成。前庭感受器包括感受重力和直線變速運動的耳石器和感受角變速運動的壺腹嵴。前庭對內(nèi)臟活動的調(diào)節(jié)以及參與嘔吐發(fā)生的機制為前庭核向迷走神經(jīng)背側(cè)復(fù)合體缺乏直接投射，前庭下核和前庭內(nèi)側(cè)核可能經(jīng)背側(cè)巨細胞旁核、巨細胞網(wǎng)狀核和小細胞網(wǎng)狀核接替向迷走神經(jīng)背側(cè)復(fù)合體進行間接投射[21]。Yates等[22]研究發(fā)現(xiàn)，運動病惡心、嘔吐的神經(jīng)環(huán)路與毒物引發(fā)惡心、嘔吐的神經(jīng)環(huán)路是相似的，即不論是前庭傳入信號還是內(nèi)臟傳入的有毒信號，只要觸發(fā)惡心、嘔吐環(huán)路，均能夠引起惡心、嘔吐。大量研究發(fā)現(xiàn)，與前庭系統(tǒng)密切相關(guān)的嘔吐遞質(zhì)有乙酰膽堿、多巴胺、血清素、P物質(zhì)、前列腺腺素、組胺H1等[23-26]。

2.2 TRPA1通道

瞬時受體勢（transient receptor potential，TRP）超家族離子通道已經(jīng)引起制藥工業(yè)的廣泛關(guān)注。特別是TRP通道在感覺神經(jīng)元，如TRPV1、TRPA1和TRPM8中表現(xiàn)出高水平的表達，被認為是感覺神經(jīng)元發(fā)揮基本作用的適應(yīng)證的靶標，如疼痛、瘙癢和哮喘[27-28]。鑒于TRPV1來自背根神經(jīng)節(jié)的初級感覺神經(jīng)元上密度很高，因此對TRPV1的研究均集中在疼痛和炎癥機制方面[29]，然而在組織損傷等炎癥過程中，往往伴隨發(fā)熱和血液pH值降低的病理過程時，這些反應(yīng)也可激活TRPA1通道，并可能增強其他炎癥介質(zhì)表達[30-31]，從而引起患病動物發(fā)生嘔吐。黃永明[32]在研究6-姜烯酚對胃腸道傷害性感受器作用及機制時發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)脫敏作用與生姜能鎮(zhèn)痛、緩解惡心、嘔吐等癥狀密切相關(guān)，其作用靶點是TRPA1通道。盡管目前并無臨床試驗表明TRPV1通道與胃腸疾病相關(guān)，但認為TRPV1具有治療炎癥性胃腸疾病的潛力，且在治療胰腺炎試驗性中發(fā)現(xiàn)，早期TRPA1被抑制可以緩解炎癥進展過程[33-34]。因此，可以預(yù)測藥物通過作用TRPA1通道緩解疼痛，尤其是胃腸道疾病疼痛。TRPA1通道將會成為止吐藥研發(fā)的新途徑。

2.3 鈣離子通道

鈣離子（Ca2+）是最常見的信號分子之一，作為第二信使參與機體多種生理功能，如與嘔吐密切相關(guān)的急性胰腺炎[35]、胃腸道疾病[36]、多囊腎病[37]、心臟疾病[38]。研究表明，多種神經(jīng)遞質(zhì)（多巴胺、血清素、P物質(zhì)等）釋放需要Ca2+參與[39]。研究發(fā)現(xiàn)，細胞質(zhì)Ca2+濃度是決定神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)量的主要因素[40]，參與受體激活以及受體后興奮-轉(zhuǎn)錄耦合機制[41]。因此，Ca2+濃度可能是嘔吐誘導(dǎo)的重要因素。Nissar等[42]研究硝苯地平與帕洛諾司瓊聯(lián)用止吐效果時發(fā)現(xiàn)，硝苯地平可以阻塞l型鈣通道，不僅提供廣譜的止吐活性，而且增強已有的止吐藥物帕洛諾司瓊的止吐效果。Ca2+信號與控制嘔吐有密切關(guān)系，但Ca2+信號阻滯劑、抑制劑止吐效果仍需在臨床實踐中進一步研究。

犬、貓嘔吐的發(fā)病原因諸多，其發(fā)病機制復(fù)雜多樣。關(guān)于犬、貓嘔吐的發(fā)病機制的報道較少，限制臨床關(guān)于嘔吐的治療。臨床發(fā)現(xiàn)，拮抗遞質(zhì)越多的藥物（如馬洛匹坦），止吐效果較好，且副作用小。臨床常用甲氧氯普胺、多拉司瓊、西沙比利等大部分止吐藥只是單一遞質(zhì)拮抗劑，效果相對較差，且有不同程度的副作用。此外，嘔吐機制的發(fā)現(xiàn)也為催吐藥的合理安全使用提供保障，如目前臨床常用阿撲嗎啡僅對犬有效，對貓無作用，而且還會引起錐體外癥候群（extrapyramidal symptoms，EPS）。

3 結(jié)論

文章就犬、貓嘔吐的發(fā)病原因進行了闡述，主要是由于某些遞質(zhì)、血源性物質(zhì)以及外周因素通過迷走神經(jīng)、化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)直接或間接的刺激嘔吐中樞引起犬、貓嘔吐；其發(fā)病機制主要通過前庭系統(tǒng)、TRPA1通道和鈣離子通道調(diào)節(jié)內(nèi)臟活動以及遞質(zhì)和血源性物質(zhì)的釋放量，從而刺激嘔吐反射的發(fā)生。犬、貓嘔吐發(fā)病原因與其機制的了解不僅有助于臨床醫(yī)生快速確診原發(fā)疾病，而且能及時選擇有效止吐藥進行治療。