李少華 何才劍 陳天鵬 房謀昊 康石發(fā) 孫堅(jiān)鋼 史曉林

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310053 2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，浙江 杭州 310005

糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids，GC)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于抑制炎癥、降低免疫應(yīng)答等治療中。然而，長(zhǎng)療程及高劑量的使用GC會(huì)導(dǎo)致患者骨代謝異常，最終導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性骨質(zhì)疏松癥(glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP)的發(fā)生。據(jù)統(tǒng)計(jì)，其患病人數(shù)僅次于原發(fā)Ⅰ型、Ⅱ型骨質(zhì)疏松癥[1]。據(jù)我國(guó)大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，接受GC治療的患者約1/2以上患有GIOP，其中僅有2/3診斷為GIOP的患者得到了規(guī)范治療[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，在使用GC過程中，若每日劑量達(dá)到或超過5 mg，則會(huì)對(duì)患者的骨代謝產(chǎn)生一定的影響，倘若超過10 mg，則患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)成倍上漲。但如果患者在3個(gè)月內(nèi)積極進(jìn)行藥物干預(yù)，患者骨折風(fēng)險(xiǎn)將顯著降低[3]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要是針對(duì)GC會(huì)使成骨細(xì)胞減少這一特點(diǎn)從促進(jìn)成骨、抑制破骨兩個(gè)方面來進(jìn)行治療[4-6]。《黃帝內(nèi)經(jīng)》有云“壯火食氣，少火生氣”，意為“壯火之品”易致人正氣虛衰，而“少火之品”則可使人氣血健旺[7]。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為GC應(yīng)歸屬于“壯火之品”，故初用傷津耗氣，日久則對(duì)人體臟腑、氣血、陰陽(yáng)產(chǎn)生不同程度的損傷[8]?？梢愿鶕?jù)人體元?dú)鈸p傷的程度，將GIOP分為初期、中期和后期3個(gè)階段，在其發(fā)病的不同階段依據(jù)“少火生氣”的理論施以不同的治則治法，為臨床中醫(yī)藥治療GIOP提供新的思路。

1 GIOP的發(fā)病機(jī)制

內(nèi)源性的GC本具有抗炎抗感染以及免疫抑制等作用，對(duì)人體有一定保護(hù)作用，但若加用了外源性GC，甚至過量長(zhǎng)期使用的話，則會(huì)從各個(gè)層面對(duì)患者產(chǎn)生不利影響，GIOP即為諸多不良反應(yīng)之一[9]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為GIOP作用的關(guān)鍵機(jī)制是抑制了Wnt/β-catenin通路的傳導(dǎo)，減少了骨細(xì)胞的形成，同時(shí)誘導(dǎo)骨髓質(zhì)干細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞，從源頭上對(duì)成骨細(xì)胞的分化產(chǎn)生抑制作用，同時(shí)促進(jìn)了成骨細(xì)胞的凋亡[10-11]。有研究表明，GC可促進(jìn)RANKL的表達(dá)，同時(shí)抑制了OPG基因的轉(zhuǎn)錄[12]，OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)因此失衡，失去了對(duì)破骨細(xì)胞的抑制作用[13-16]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，GC可以增加尿鈣排泄，抑制了腸道對(duì)鈣、磷的吸收[17-19]。

“壯火食氣，少火生氣”出自《黃帝內(nèi)經(jīng)》，歷代醫(yī)家對(duì)其中“壯火”與“少火”有不同的論述?！蛾庩?yáng)應(yīng)象大論》中依據(jù)“水”潤(rùn)下及“火”炎上的自然特點(diǎn)將萬物劃分陰陽(yáng)屬性，認(rèn)為辛甘亢烈之物為“壯火”，平和溫補(bǔ)之物為“少火”[7]。張景岳則認(rèn)為，“少火”為人體生理之火，以助人體陽(yáng)氣，“壯火”為病理之火，為人體陽(yáng)氣亢盛的狀態(tài)。因外源性GC作用于人體后可易導(dǎo)致陽(yáng)氣亢盛，出現(xiàn)面色潮紅、心跳加快等癥狀，故可歸屬于“壯火之品”[7,20]。內(nèi)源性GC受機(jī)體正常調(diào)控，其作用主要是推動(dòng)、促進(jìn)和維持機(jī)體正常的生理活動(dòng)，發(fā)揮著“少火之氣壯”的作用，內(nèi)源性GC故屬“少火”[21-22]。現(xiàn)階段雖短時(shí)間應(yīng)用GC效果明顯，但對(duì)于SLE、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等慢性免疫性疾病來說，遠(yuǎn)期治療效果并不滿意。李中梓認(rèn)為“陽(yáng)和之火則生物，亢烈之火則害物?！遍L(zhǎng)期超量的外源性GC必然會(huì)傷及人體。在GC使用初期，其溫?zé)岬奶攸c(diǎn)將助陽(yáng)生熱，日久則真陰損傷而表現(xiàn)為陰虛陽(yáng)亢，虛火內(nèi)動(dòng)，在《醫(yī)經(jīng)精義》中談到：“精足則髓足……髓足者則骨強(qiáng)”，虛火灼陰則陰精受損，精不足則化骨無源，此時(shí)GIOP患者多表現(xiàn)為低熱、口干、五心煩熱等[22]；在GC使用中期，因陰精已被耗損，陽(yáng)隨陰衰，陽(yáng)氣虛衰則筋骨痿軟，故患者多見畏寒肢冷、腰膝酸軟等癥[22-23]；后期則陰陽(yáng)俱衰，正氣虧損，五臟六腑元?dú)馑ノⅲI精化生無源，氣血精髓無法濡養(yǎng)筋骨而致骨枯而痿，表現(xiàn)為面色無華、神疲乏力等癥狀[24-25]。

2 GIOP的治則與治法

針對(duì)骨質(zhì)疏松癥，歷代醫(yī)家對(duì)“骨痿”“骨蝕”“骨枯”等疾病有不同的認(rèn)識(shí)，并提出了多樣的治則與治法，大多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生可責(zé)之于臟腑虛衰，其中以腎陰虛及腎陽(yáng)虛發(fā)病最為多見[25-26]。對(duì)于GIOP的治療，因其發(fā)病源于GC傷及人體而致諸臟陰陽(yáng)精氣受損，故應(yīng)在診療中從“少火生氣”的治療原則出發(fā)，使用性味平和的藥物緩緩溫補(bǔ)，從而調(diào)節(jié)臟腑，補(bǔ)益氣血，使人體達(dá)到“氣壯”的生理狀態(tài)。根據(jù)GIOP發(fā)病的初期、中期、后期三期辨證，分別采用不同的治法可有效延緩GIOP病情的進(jìn)展。病情初期，患者多陰虛陽(yáng)亢，津氣虧損，故應(yīng)注重滋陰清熱，補(bǔ)氣養(yǎng)陰，方劑可選用左歸丸、六味地黃丸等[22,27-28]；若病程已達(dá)中期，患者已陰損及陽(yáng)而表現(xiàn)為陽(yáng)虛，此時(shí)應(yīng)尤其注重恢復(fù)脾腎陽(yáng)氣，脾陽(yáng)主升清，而腎陽(yáng)為一身陽(yáng)氣之本，脾腎互資可共助陽(yáng)氣升發(fā)，方劑配伍時(shí)多加入淫羊藿、巴戟天等藥物[29-30]；若病程日久，GIOP已發(fā)展至后期，患者陰陽(yáng)俱虛，諸臟精氣衰敗，氣血虧損，則應(yīng)以平補(bǔ)陰陽(yáng)，氣血雙補(bǔ)，補(bǔ)腎強(qiáng)骨作為其治療的根本治法，多配以黃芪、當(dāng)歸、熟地、骨碎補(bǔ)之類以溫補(bǔ)臟腑氣血陰陽(yáng)[22,31-33]。

3 GIOP分期論治的基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展

根據(jù)GC致病特點(diǎn)將GIOP的發(fā)病分為初、中、后三期。初期患者多因GC之燥烈之性傷及人體津液，真陰損傷而表現(xiàn)為現(xiàn)陰傷火旺的病理狀態(tài)，腎陰虧虛而不能虛陽(yáng)浮而外越，表現(xiàn)為煩躁失眠、皮膚潮熱盜汗、舌紅少苔等，治療多采用滋陰清熱之法。張志達(dá)等[34]在研究補(bǔ)益腎精、大補(bǔ)腎陰的左歸丸對(duì)GC誘導(dǎo)小鼠的DKK1調(diào)控時(shí)發(fā)現(xiàn)，其對(duì)DKK1的表達(dá)有下調(diào)作用，提升了Wnt通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，從而調(diào)控成骨細(xì)胞的增值與分化。鞠洋等[35]認(rèn)為滋陰清熱為GIOP的關(guān)鍵治法，通過實(shí)驗(yàn)證明滋陰清熱方可通過靶向調(diào)控Runx2以及CTSK的表達(dá)來降低骨轉(zhuǎn)換率，有效改善GC干預(yù)的大鼠骨密度。冷冬月等[36]通過鈣爾奇加用滋陰散結(jié)中藥的對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)，滋陰散結(jié)法可以降低GIOP患者的血清β-CTX和PTH水平，并能改善腰膝酸軟及腰背疼痛等癥狀。何桂芳等[37]應(yīng)用仙靈骨葆膠囊對(duì)腎病綜合征長(zhǎng)期口服激素患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)仙靈骨葆膠囊可滋陰補(bǔ)腎、填精壯骨，減緩骨量流失速度，維持骨密度，從而減少了GIOP的發(fā)生。

陰陽(yáng)互根互用，故GIOP中期患者多為陰損及陽(yáng)而出現(xiàn)畏寒肢冷，小便清冷等陽(yáng)虛癥狀，此應(yīng)加用甘溫之品以“少火生氣”。Feng等[38]通過試驗(yàn)論證了中藥淫羊藿能刺激骨細(xì)胞并激活其ERK通路，升高B-ALP并降低CTX水平，使骨細(xì)胞的活性得到維持，同時(shí)抑制了GC對(duì)骨細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)作用。葉學(xué)斌等[39]用巴戟天、山茱萸、枸杞子、淫羊藿等藥物補(bǔ)腎助陽(yáng)，患者經(jīng)治療后癥狀改善顯著，血鈣及血清堿性磷酸酶水平明顯下降，并且可以有效緩解患者骨密度降低速度。劉雙等[40]用具有溫腎助陽(yáng)、強(qiáng)筋健骨的仙珍骨康膠囊對(duì)地塞米松骨質(zhì)疏松模型小鼠進(jìn)行治療，透過電鏡下發(fā)現(xiàn)應(yīng)用仙珍骨康膠囊后能緩解成骨細(xì)胞的溶解，且對(duì)于PTH、PICP以及BALP具有上調(diào)作用，從而促進(jìn)了骨形成，對(duì)GIOP有一定的治療作用。

在GIOP后期，患者肝腎陰虛則無法濡養(yǎng)五臟，脾腎陽(yáng)虛則無法將水谷精微輸布五臟，故陰陽(yáng)兩傷，五臟虧虛，精氣受損，其主要責(zé)之于肝脾腎三臟[41-42]。肝主筋，脾主肉，腎主骨，肝脾腎三臟虛損則筋脈馳軟，骨削肉脫，表現(xiàn)為下肢步態(tài)不穩(wěn)，平衡性及下肢肌力明顯減弱，患者因摔倒而骨折的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。故在治療上應(yīng)注重溫補(bǔ)肝脾腎三臟，甘溫補(bǔ)虛。徐宇等[43]通過補(bǔ)腎運(yùn)脾的方法治療GIOP斑馬魚模型，研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎健脾法可以有效改善其骨代謝，并且增加斑馬魚椎體個(gè)數(shù)、染色面積及熒光強(qiáng)度等。杜旭召等[44]通過補(bǔ)益肝腎活血通絡(luò)湯對(duì)GIOP患者進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)補(bǔ)肝腎活血之法可改善骨密度，降低患者癥狀評(píng)分，同時(shí)減緩了骨吸收速率，促進(jìn)了腸道和腎小管對(duì)Ca2+的吸收。佟穎等[45]通過對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)性GIOP患者治療發(fā)現(xiàn)，由生髓健骨膠囊可益腎強(qiáng)骨，明顯改善患者的中醫(yī)癥狀評(píng)分，且使血清中堿性磷酸酶水平略下降，改善患者的骨代謝情況。

4 小結(jié)

“壯火食氣”，即為辛溫而大熱的GC過量使用后，其燥烈之性極易損傷人體臟腑元?dú)?，使人體正氣受損。隨著病情的發(fā)展，可將其病程變化分為陰虛-陽(yáng)虛-陰陽(yáng)兩虛3個(gè)層次。其臟腑多累及肝脾腎三臟，在治療中不論處于病程3個(gè)階段中哪一階段，都應(yīng)時(shí)刻以虛則補(bǔ)之為主要治則，遵循“少火生氣”的理論緩緩補(bǔ)之。在初期應(yīng)使用滋陰清熱，大補(bǔ)真陰之類藥物，以減少“壯火”對(duì)人體的損害。中期注重溫補(bǔ)患者已損傷的陽(yáng)氣，補(bǔ)而不過，以“少火”之品稍稍補(bǔ)之，使陽(yáng)氣恢復(fù)。在后期，“壯火”已損耗臟腑精氣，致使陰陽(yáng)兩傷，此時(shí)則應(yīng)注重補(bǔ)益臟腑，平調(diào)陰陽(yáng)，已使機(jī)體逐漸恢復(fù)至原本“少火”的生理狀態(tài)。對(duì)于GIOP的發(fā)病應(yīng)充分認(rèn)識(shí)到GC本屬“壯火”，久用則傷及人體諸臟之氣，臟腑虛衰則元?dú)馓澨?，病程日久則必傷于腎氣，治病必求于本，因此，在該病治療的各個(gè)階段都應(yīng)著重應(yīng)用“少火生氣”的理論對(duì)患者的虛損臟腑進(jìn)行調(diào)整與治療。

目前，GIOP的診斷與治療還不夠完善，中醫(yī)藥對(duì)該疾病的臨床研究仍然欠缺，還缺乏一定的理論指導(dǎo)臨床。在今后的研究中，還需進(jìn)一步加強(qiáng)在臨床方面的研究，在臨床中總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)一步對(duì)GIOP進(jìn)行分期辨證論治進(jìn)行研究，為有效延緩GIOP患者的病情而進(jìn)一步探索。