李蕊 劉有軍 喬愛科 楊海勝

北京工業(yè)大學環(huán)境與生命學部生物醫(yī)學工程系，北京 100124

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種與老齡化密切相關的全身性骨骼疾病，其特征是骨量低下、骨微結構退變，導致骨脆性增加和骨折風險增大[1]。骨質(zhì)疏松癥已成為全世界重要的公共衛(wèi)生問題，我國50歲以上人群患病率女性為20.7%，男性為14.4%[2]。骨質(zhì)疏松癥最嚴重的后果是引發(fā)骨折，其致死率高，危害性大。我國主要骨質(zhì)疏松性骨折(腕部、椎體和髖部)次數(shù)，預計到2035年約為483萬例次，到2050年將達到約599萬例次[2]。

血管鈣化(vascular calcification)是一種以鈣磷酸鹽晶體沉積于血管內(nèi)膜、中膜或心臟瓣膜為特征的疾病[3]，是心血管疾病發(fā)病率和致死率增大的公認危險因素，以往被認為是被動和退化的過程；然而，越來越多的證據(jù)表明，它是一個活躍的過程，在組織病理學特征、礦物成分等方面具有和骨形成相似的啟動和發(fā)展機制[4]。在血管鈣化發(fā)生時，血管平滑肌細胞開始發(fā)生骨樣轉化，伴隨著鈣化抑制劑的喪失，產(chǎn)生內(nèi)部含有羥基磷灰石的基質(zhì)囊泡進行鈣沉積[5]。

骨質(zhì)疏松癥與血管鈣化是威脅中老年人健康的兩類重要疾病，傳統(tǒng)上認為它們是與增齡相關、相互獨立的疾病[6]，但越來越多的研究表明，二者是緊密聯(lián)系的，有許多共同的危險因素和信號通路等。在老年人、糖尿病患者，特別是慢性腎臟病患者中，通常同時存在骨質(zhì)疏松和血管鈣化的情況[7]。深入了解這兩種疾病之間共同的病理機制，對于“一石二鳥”的靶向治療至關重要。本文將探尋臨床上骨質(zhì)疏松或低骨密度與血管鈣化之間相關聯(lián)的證據(jù)，并總結與兩種疾病相關的共性危險因素與致病機制，再就抗骨質(zhì)疏松或血管鈣化藥物治療對兩種疾病的彼此影響進行討論，以期為同時防治骨質(zhì)疏松癥和血管鈣化的相關研究提供線索和理論指導。

1 骨質(zhì)疏松癥和血管鈣化之間的聯(lián)系

骨質(zhì)疏松癥與血管鈣化的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，二者具有統(tǒng)計學相關性，進一步支持了二者可能具有相似的致病機制這一理念。例如，Lewis等[8]對老年女性進行研究，評估了腹主動脈鈣化、髖部骨密度和脊柱骨折之間的關系。結果顯示，腹主動脈鈣化較明顯的老年女性的骨密度更低、骨折風險更高。再如，Campos-Staffico等[9]以80歲以上老人為研究對象，測量頸動脈內(nèi)膜中層厚度與全身骨密度。研究結果表明，老年人的總體骨量與動脈粥樣硬化呈負相關，而血管鈣化被認為是動脈粥樣硬化普遍存在的病理過程與必然結果[10]。Lampropoulos等[11]評估了絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥與血管鈣化之間發(fā)病率的關系，發(fā)現(xiàn)二者相關性顯著。Zhang等[12]進行了薈萃分析，也得出了相似的研究結果。類似的大量臨床研究也表明，骨密度與血管鈣化之間的負相關性明顯[13-14]，這使得研究人員對二者相關的危險因素和深層致病機制等產(chǎn)生強烈興趣，并進行廣泛研究。

2 共同的危險因素及致病機制

2.1 常規(guī)危險因素

骨質(zhì)疏松癥和血管鈣化有許多共同的危險因素，包括血脂異常、高血壓和2型糖尿病、炎癥、吸煙、飲酒、體育活動和絕經(jīng)后雌激素缺乏等[8]，也包括飲食因素，如鈣、飽和脂肪酸的攝入，維生素C和K缺乏等。其中，缺乏運動和吸煙起主要作用。另外，絕經(jīng)后雌激素缺乏是女性患者最主要的危險因素[15]。

2.2 常見致病機制

與骨質(zhì)疏松癥和血管鈣化發(fā)病有關的因子包括相關的蛋白、激素、維生素等，密切聯(lián)系的信號通路包括RANKL-RANK-OPG通路和Wnt通路[15]。另外，成纖維細胞生長因子23(fibroblast growth factor-23，F(xiàn)GF23)和甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)與骨質(zhì)疏松癥和血管鈣化也緊密聯(lián)系。

2.2.1RANKL-RANK-OPG通路：核因子-κB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor kappa B，RANK)是一種主要由破骨細胞表達的跨膜蛋白。核因子-κB受體活化因子配體(RANK ligand，RANKL)是一種由成骨細胞和間充質(zhì)細胞表達的跨膜蛋白。二者結合能夠激活NF-κB信號通路，從而促進破骨細胞分化與成熟，促進骨吸收，進而引起骨量減少甚至引發(fā)骨質(zhì)疏松癥[15]。骨保護素(osteoprotegerin，OPG)是RANKL的誘餌受體[16]，通過阻止RANK/RANKL結合和抑制成骨細胞前體向成熟破骨細胞的分化，從而起到抑制骨吸收、保護骨組織的作用[17]。

大量研究表明，RANKL-RANK-OPG通路也與血管鈣化有關。相關研究觀察到RANKL和RANK蛋白以及OPG在鈣化血管中的表達上調(diào)[18]。RANKL與RANK結合能夠加速血管平滑肌細胞向成骨樣細胞的轉分化，進而促進血管鈣化，而OPG可抑制這一過程，對鈣化血管具有保護作用[19]。

2.2.2Wnt通路：典型Wnt/β-catenin通路對骨代謝尤為重要，其可促進間充質(zhì)干細胞向成骨細胞系分化[20]，進而促進成骨。Dkk1蛋白(Dickkopf-related protein 1，Dkk1)和硬骨素(sclerostin)是Wnt信號通路的主要拮抗劑，可抑制該通路的激活，從而抑制成骨細胞的活性，進而抑制骨形成[17]。當兩種拮抗劑分泌過多時，則會導致骨丟失。另一方面，Wnt/β-catenin通路的激活可以刺激血管平滑肌細胞轉分化為成骨細胞/軟骨細胞，進而促進血管鈣化[3]。動物實驗和臨床研究結果表明，硬骨素在鈣化血管平滑肌細胞和血管組織中的表達量增加[21]，但其對鈣化血管起到保護還是損害作用仍存在爭議[22]。

2.2.3硬骨素：硬骨素(22kda)是SOST基因的產(chǎn)物，幾乎完全由骨細胞分泌[21]。骨細胞通過硬骨素的合成和釋放來調(diào)節(jié)骨骼的正常功能[23]。另外，硬骨素也在血清中被檢測到。研究證實，硬骨素也在鈣化血管的平滑肌細胞中表達[24]。近年來，硬骨素被認為是骨與血管疾病的一種新的生物標志物[22]。

2.2.4甲狀旁腺激素：PTH對骨重建起關鍵的調(diào)控作用。一方面，它對成骨細胞有絲分裂起作用，并可減少成骨細胞凋亡，使成骨細胞的數(shù)量增加[25]。PTH還能夠穩(wěn)定Wnt/β-catenin通路，且可以顯著降低硬骨素和Dkk1的表達，從而增加骨形成[26]。另一方面，PTH也可抑制Notch信號，促進骨吸收。目前尚不清楚為何間歇性低劑量PTH給藥的作用效果是增加骨形成，而持續(xù)的PTH給藥會增加骨吸收[25]。

在血管方面，PTH通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)信號通路，如蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)和絲裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)通路，并增加相關因子[27]如骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)等的表達來促進成骨細胞分化和血管細胞礦化，從而導致血管鈣化[15]。

2.2.5成纖維細胞生長因子23：FGF23主要由骨細胞和成骨細胞分泌，需要輔因子Klotho的存在才能發(fā)揮作用，以減少磷酸鹽和鈣的吸收[28]。FGF23/Klotho通過參與調(diào)節(jié)磷酸鹽代謝，從而影響骨質(zhì)疏松及血管鈣化。

在骨方面，F(xiàn)GF23與成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR)結合，并與Klotho形成復合物，調(diào)節(jié)血清中磷的水平，間接影響骨礦化[29]。若 Klotho 缺乏，F(xiàn)GF23與FGFR的親和力降低，會導致FGFR磷酸化受到抑制，從而使骨礦化能力下降，進而導致骨質(zhì)疏松[30]。

在血管方面，F(xiàn)GF23能夠通過調(diào)節(jié)PTH等水平進而調(diào)節(jié)血清鈣磷濃度，從而誘導血管鈣化，還可以通過磷酸化細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)或鈉磷協(xié)同轉運蛋白(sodium-phosphate contransporter proteins，NaPi)，促進磷誘導的鈣沉積，誘導血管平滑肌細胞發(fā)生表型轉化，從而導致血管鈣化[31]。

2.2.6磷酸鹽：磷酸鹽是骨組織的核心元素，充足的磷鈣供應是骨骼正常礦化和異位血管鈣化的先決條件[3]。低磷血癥導致軟骨和骨形成缺陷，而高磷血癥刺激軟骨細胞和成骨細胞礦化。此外，磷酸鹽水平升高可促進血管平滑肌細胞轉分化，引起血管鈣化[32]。

3 抗骨質(zhì)疏松藥物對心血管的影響

骨質(zhì)疏松癥與血管鈣化的關系非常復雜，對于兩種疾病出現(xiàn)的先后次序目前尚無定論[33-34]。比較中肯的說法是，二者是相互關聯(lián)的。骨質(zhì)疏松癥患者可以從血管鈣化風險評估中獲益，反之亦然。故使用藥物治療其中一種疾病時，應當考慮其對另外一種疾病的影響[4]。

3.1 抗骨質(zhì)疏松藥物類型

骨質(zhì)疏松癥治療的目的是增加皮質(zhì)骨和小梁骨的骨量，并改善小梁骨微結構，以預防骨質(zhì)疏松性骨折。治療骨質(zhì)疏松的藥物主要有鈣補充劑、雌激素調(diào)節(jié)劑、抗骨吸收劑和促進成骨劑[17]。鈣補充劑適合用作基礎治療，不建議單獨使用，但補鈣可能增加心血管疾病風險[35]。雌激素調(diào)節(jié)劑如雷洛昔芬(Raloxifene)常用于絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的治療，可降低椎體骨折風險，但其會影響凝血和纖溶系統(tǒng)，從而增加靜脈血栓栓塞的風險[36]。

3.2 羅莫單抗

目前，臨床上靶向Wnt通路用于治療骨質(zhì)疏松的分子靶向藥物只有硬骨素抗體，即羅莫單抗(Romosozumab)[20]。該藥品于2019年被FDA批準用于治療高骨折風險的絕經(jīng)女性骨質(zhì)疏松癥患者，并隨后在日本、韓國、加拿大、澳大利亞上市，但在全球范圍內(nèi)尚未完全被批準其用于治療骨質(zhì)疏松癥[37]。

臨床研究的生化分析顯示，羅莫單抗以兩次注射的形式每月給藥一次后，骨形成標志物顯著增加，隨后在一年內(nèi)緩慢下降，并伴隨著骨吸收明顯減少。臨床試驗顯示，用藥后椎體骨折發(fā)生率下降28%～36%，非椎體骨折發(fā)生率下降42%[37]。

羅莫單抗用于治療骨質(zhì)疏松相較于其他藥物效果更好，臨床潛力較大[38]。然而，其治療骨質(zhì)疏松時出現(xiàn)的最顯著的不良反應是增加心血管疾病風險。在第三階段的臨床試驗中，嚴重心血管并發(fā)癥的數(shù)量較對照組高，但原因尚不明確[39]。

4 心血管藥物治療對骨質(zhì)疏松的影響

在對心血管疾病進行藥物治療時，也觀察到其會對骨產(chǎn)生影響。治療血管鈣化的藥物主要有降脂藥、降血糖藥和抗高血壓藥[17]。大部分藥物的使用會影響骨密度或提高骨折風險。

4.1 降脂藥

降脂藥主要是他汀類藥物。Mundy等[40]發(fā)現(xiàn)他汀類藥物刺激骨細胞中骨形態(tài)發(fā)生蛋白的產(chǎn)生，并增加骨形成。有研究顯示，他汀類藥物有助于改善和維持腰椎、髖部和股骨頸的骨密度，并降低骨折風險[41]。

4.2 降血糖藥

降血糖藥物有多種，大部分會增加骨折風險。在一些研究中觀察到，口服降糖藥二甲雙胍會降低骨折風險；磺脲類藥物與骨折的發(fā)生率之間沒有明顯的相關性；噻唑烷二酮類或格列酮類藥物，已被臨床實驗證實會增加骨折的風險；胰島素的使用也與骨折風險的增加有關[17]。

4.3 抗高血壓藥

常用抗高血壓藥物有噻嗪類、非噻嗪類利尿劑、β-受體阻滯劑(beta-blockers)等。噻嗪類藥物可以刺激成骨細胞分化和骨礦物質(zhì)形成，增加骨密度，降低骨質(zhì)疏松性骨折風險[42]；長期服用非噻嗪類利尿劑會導致低血鈣，并與骨折風險增加有關[43]；β-受體阻滯劑也會降低骨折風險[44]。

5 小結

傳統(tǒng)上認為，骨質(zhì)疏松癥與血管鈣化是與增齡密切相關、但又相互獨立的疾病，但越來越多的證據(jù)表明，二者是緊密聯(lián)系的。臨床研究顯示，骨質(zhì)疏松與血管鈣化在某些特征上具有統(tǒng)計學相關性，特別是在慢性腎臟病、糖尿病患者以及老年人群中，大多同時存在骨質(zhì)疏松與血管鈣化的現(xiàn)象，而且有許多共同的危險因素。相關基礎研究也表明，骨質(zhì)疏松和血管鈣化受相同的通路、蛋白和激素等的調(diào)控。但是，骨質(zhì)疏松癥與血管鈣化的關系非常復雜，需要深入了解這兩種疾病之間的聯(lián)系以及共同病理機制，對避免某種特異性藥物對彼此的不良反應以及同時防治兩種疾病有重要意義。