程雅欣，李 佳

解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 內(nèi)分泌科，廣東廣州 510010

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)指除外酒精和其他明確肝損害因素所致的以肝脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征，包括非酒精性脂肪肝，以及由其演變而來的非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、脂肪性肝纖維化、肝硬化甚至肝癌[1]。美國肝病研究協(xié)會2016 年對全球86 項(xiàng)調(diào)查進(jìn)行分析，涵蓋了來自22 個(gè)國家的850 萬人，該分析發(fā)現(xiàn)NAFLD 在一般人群中的患病率約為25.2%，NAFLD 已成為慢性肝病最常見的原因，是新興的公共衛(wèi)生問題[2]?！爸靖巍钡母拍钭钤缬葾ddison在1836 年提出，隨后奧地利病理學(xué)家Rokitansky在尸體標(biāo)本中證實(shí)存在肝脂肪沉積的情況[3]。而NAFLD 的正式命名源于1980 年，Ludwig 等[4]報(bào)道了20 例否認(rèn)濫用酒精、但所患的慢性肝病卻具有酒精性脂肪肝組織學(xué)特征的病例，并將該病命名為NAFLD。隨著對疾病認(rèn)識不斷深入，越來越多的證據(jù)顯示NAFLD 是一組高度異質(zhì)性的疾病，與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、中樞性肥胖、血脂異常、高血壓和高血糖等代謝功能障礙密切相關(guān)，是代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)在肝的表現(xiàn)[5]。2015 年Byrne 和Targher[6]發(fā)表綜述，提出NAFLD 是一種多系統(tǒng)疾病，影響了某些肝外器官及其代謝功能，增加了2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、心血管疾病和慢性腎病等疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。2020 年，22 個(gè)國家的30 多名專家正式發(fā)表國際專家共識聲明，將NAFLD 的命名更改為代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)[7]，其診斷方法：1) 肝活檢發(fā)現(xiàn)顯著肝細(xì)胞脂肪變；2)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)彌漫性脂肪肝；3)脂肪肝指數(shù)等判別模型提示脂肪肝；4)再合并超重/肥胖、T2DM、代謝功能障礙三條中任意一條即可診斷MAFLD。MAFLD 的定義中不再提及是否飲酒，以避免酒精性肝病和MAFLD 并存時(shí)可能出現(xiàn)的診斷矛盾。NAFLD 的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前存在“二次打擊”“三次打擊”“多重打擊”等學(xué)說，但總體而言，脂質(zhì)代謝失衡、IR、慢性炎癥、氧化應(yīng)激和腸道微生物失調(diào)等多個(gè)因素參與NAFLD 的發(fā)生發(fā)展[8]。NAFLD 代謝失調(diào)的治療與內(nèi)分泌代謝性疾病的治療有殊途同歸之處[9]。本文就NAFLD 與臨床常合并的內(nèi)分泌代謝性疾病，包括T2DM、甲狀腺功能減退癥、多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS) 以及成人生長激素缺乏癥(adult growth hormone deficiency，AGHD)之間的流行病學(xué)證據(jù)、病理生理學(xué)機(jī)制和治療策略進(jìn)行綜述，以期為NAFLD 的臨床管理提供更多方向。

1 NAFLD 與2 型糖尿病

1.1 流行病學(xué)證據(jù)眾多流行病學(xué)證據(jù) 表明NAFLD 與2 型糖尿病發(fā)病密切相關(guān)，罹患其中任何一種，都會增加另一種的患病風(fēng)險(xiǎn)或加速疾病進(jìn)展[10]。2017 年一篇Meta 分析匯總出T2DM患者中NAFLD 的合并患病率為59.67%(95%CI：54.31%～64.92%)，男性和女性T2DM 患者合并NAFLD 的患病率分別為60.11% (95%CI：53.63%～66.41%)和59.35% (95%CI：53.28%～65.28%)[11]。2019 年Younossi 等[12]的Meta 分析表明，T2DM患者NAFLD 的患病率為55.5%，遠(yuǎn)高于一般人群NAFLD 的患病率。

全球NAFLD 患者合并T2DM 的概率是一般人群的2 倍以上[12]。NAFLD 患者由T2DM 前期進(jìn)展為糖尿病的概率是非NAFLD 患者的2～3 倍[13]。國外一項(xiàng)關(guān)于NAFLD 與T2DM 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的Meta 分析顯示，NAFLD 患者發(fā)生T2DM 的風(fēng)險(xiǎn)高于非NAFLD 人群，且隨著NAFLD 患者病程進(jìn)展，其發(fā)生T2DM 的可能性增加[14]。Bae 等[15]對非T2DM 人群隨訪4 年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該人群基線無NAFLD 者T2DM 的患病率為3.7%，而基線NAFLD患者T2DM 的患病率達(dá)到9.9%。該差異與相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)相符[12]。

1.2 NAFLD 與T2DM 相互促進(jìn)的病理生理機(jī)制NAFLD 與T2DM 之間具有復(fù)雜的雙向關(guān)系[16]。

1) T2DM 促進(jìn)NAFLD 的發(fā)生、發(fā)展。T2DM患者體內(nèi)脂肪組織出現(xiàn)IR，則胰島素抑制激素敏感度脂肪酶活性的能力降低，脂肪大量動員，導(dǎo)致過量游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA) 被釋放。過量FFA 通過門靜脈系統(tǒng)流入肝但未能被完全氧化和利用，在肝內(nèi)脂化形成三酰甘油，加之肝脂肪的轉(zhuǎn)運(yùn)能力有限，共同導(dǎo)致脂肪肝形成[17]。T2DM 患者體內(nèi)的FFA 蓄積造成脂肪組織局部缺氧，引起巨噬細(xì)胞募集、活化，分泌大量的炎性細(xì)胞因子，增加全身包括肝在內(nèi)的炎癥反應(yīng)。過多炎性因子進(jìn)入肝，作用于胰島素靶細(xì)胞，抑制胰島素發(fā)揮作用，因而加重IR。與此同時(shí)，活化的Kupffer 細(xì)胞會促進(jìn)肝星狀細(xì)胞活化，產(chǎn)生膠原，導(dǎo)致瘢痕組織形成和肝纖維化。炎癥往往與氧化應(yīng)激增多、線粒體功能失調(diào)伴隨存在。氧化過程產(chǎn)生大量活性氧導(dǎo)致肝細(xì)胞線粒體功能受損，肝細(xì)胞內(nèi)脂肪酸氧化過程障礙，肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)集聚，加速NAFLD 進(jìn)展[16]。

2) NAFLD 增加T2DM 及其并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]。肝是機(jī)體重要的代謝器官，承擔(dān)著促進(jìn)多種物質(zhì)的合成、代謝的功能?；悸愿尾r(shí)，肝細(xì)胞功能受損致肝酶生成障礙或活性減弱，既抑制葡萄糖去路導(dǎo)致肝及外周組織對葡萄糖的利用障礙，又促進(jìn)糖異生引起糖代謝異常[14]。胰島素受體在肝細(xì)胞膜分布，當(dāng)大量肝細(xì)胞受損后，胰島素受體構(gòu)象改變、活性降低，最終與胰島素結(jié)合發(fā)揮作用的受體數(shù)目減少，造成高胰島素血癥[16]。肝細(xì)胞繼續(xù)損害而進(jìn)展為肝硬化時(shí)，出現(xiàn)門體分流，胰島素直接進(jìn)入體循環(huán)，使肝對胰島素滅活作用減弱，加重機(jī)體高胰島素血癥，造成IR[14]，最終導(dǎo)致T2DM。另外，由于NAFLD 患者存在脂代謝紊亂，當(dāng)脂肪在胰腺異位沉積時(shí)，胰島β 細(xì)胞直接損傷，胰島素分泌減少，進(jìn)而出現(xiàn)糖代謝異常[16]。糖毒性與脂肪毒性是密切相關(guān)的，兩者均可導(dǎo)致T2DM 患者IR 的惡化和胰島素分泌受阻。因此，NAFLD 與T2DM 二者互為因果，形成惡性循環(huán)[18]。

1.3 NAFLD 合并T2DM 患者的治療 目前仍沒有任何一種藥物正式獲批用于NAFLD 的臨床治療。對合并T2DM 患者的治療策略是以降低肝脂肪含量為目標(biāo)，同時(shí)改善IR、降低血糖[19]。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組、中國醫(yī)師協(xié)會脂肪性肝病專家委員會發(fā)布的《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018 年更新版)》建議，可采用降脂和降糖藥物治療NAFLD并發(fā)T2DM 的患者[20]。胰島素增敏藥物如吡格列酮，可有效改善NAFLD 合并T2DM 患者脂肪組織的IR，降低血糖，減輕體質(zhì)量，改善肝纖維化[21-22]。研究表明，NAFLD 患者肝組織中胰高糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1) 表達(dá)下降，而GLP-1 受體激動劑可顯著改善患者的IR，并調(diào)節(jié)肝的脂質(zhì)代謝，減輕炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)[23]。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(sodium dependent glucose transporters-2，SGLT-2) 抑制劑對NAFLD 患者的肝脂肪含量和肝纖維化程度具有一定改善作用[23]。此外，飲食控制、加強(qiáng)鍛煉及減重手術(shù)是治療NAFLD 的重要措施[24]。

2 NAFLD 與甲狀腺功能減退癥

甲狀腺功能減退癥簡稱甲減，是由于甲狀腺激素(thyroid hormones，TH)合成、分泌減少或組織作用減弱導(dǎo)致的全身性代謝減低的疾病，包括臨床甲減和亞臨床甲減[25]。甲減可影響脂質(zhì)代謝，而脂代謝障礙是NAFLD 的重要危險(xiǎn)因素[26]。近年來甲減與NAFLD 的相關(guān)性已成為臨床研究熱點(diǎn)。

2.1 甲減與NAFLD相關(guān)的流行病學(xué)證據(jù)NAFLD 與甲減相關(guān)性的研究結(jié)論并不一致。2015 年Lee 等[27]對18 500 名韓國個(gè)體進(jìn)行的大型縱向隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減和顯性甲減與NAFLD 的增加無顯著相關(guān)性，并且排除了心臟代謝等混雜因素。相反，2003 年Liangpunsakul 和Chalasani[28]的研究證實(shí)，NAFLD 患者甲減的患病率為15%，而健康對照組僅為7%。2012 年美國克利夫蘭醫(yī)學(xué)研究中心發(fā)現(xiàn)，甲減患者NAFLD 的患病風(fēng)險(xiǎn)為健康人群的2.1 倍(P＜0.05)[29]。2017 年He 等[30]進(jìn)行了涵蓋約37 000 人、13 項(xiàng)觀察研究的Meta 分析，發(fā)現(xiàn)臨床甲減和亞臨床甲減均與NAFLD 的流行性風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)(95%CI：1.24～1.87，P＜0.05)。2018 年Guo 等[31]一項(xiàng)涵蓋61 548 人、26 項(xiàng)觀察研究的Meta 分析發(fā)現(xiàn)，NAFLD 患者的促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)水平明顯高于健康對照組(P＜0.05)，表明甲減與NAFLD 流行風(fēng)險(xiǎn)的增加顯著相關(guān)。

2.2 甲減誘導(dǎo)NAFLD 發(fā)病的病理生理機(jī)制 甲減誘導(dǎo)NAFLD 發(fā)病，不僅因?yàn)閮?nèi)分泌軸在NAFLD 的病理生理學(xué)中扮演著重要角色，還因?yàn)門H 在調(diào)節(jié)脂代謝和IR 等方面至關(guān)重要[32]。TH 參與機(jī)體的能量平衡、脂質(zhì)代謝，甲減可導(dǎo)致高脂血癥，從而啟動NAFLD 的發(fā)生、發(fā)展[29]。TSH的生物活性是通過與促甲狀腺素受體(thyroid-stimulating hormone-receptor，TSH-R)的特異性相互作用介導(dǎo)的，TSH-R 在甲狀腺濾泡細(xì)胞的膜上表達(dá)，亦出現(xiàn)在涵蓋肝細(xì)胞在內(nèi)的其他甲狀腺外組織及細(xì)胞中，因而TSH 對肝細(xì)胞具有直接作用[9]。明顯的甲減狀態(tài)、TSH 與肝細(xì)胞的TSH-R 結(jié)合導(dǎo)致肝脂肪酶的活性減低，促進(jìn)三酰甘油在肝中的積累，誘導(dǎo)NAFLD 發(fā)生[31]。甲減患者肝脂肪酶活性減低，影響脂質(zhì)代謝，導(dǎo)致血漿低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDLC)、極低密度脂蛋白膽固醇水平升高，高密度脂蛋白膽固醇水平降低，進(jìn)一步促進(jìn)NAFLD 的發(fā)展[9]。甲狀腺激素水平降低導(dǎo)致葡萄糖吸收減緩，胰島素濃度升高，葡萄糖利用率降低，出現(xiàn)IR[32]。而甲減患者體內(nèi)的某些脂肪細(xì)胞因子(如瘦素、內(nèi)臟脂肪素、腫瘤壞死因子α 和白細(xì)胞介素-1)水平的升高和氧化應(yīng)激的增加，與IR 同時(shí)發(fā)生，共同促進(jìn)肝脂肪沉積，最終造成NAFLD[33]。

2.3 合并甲減與NAFLD 患者的治療 2017 年中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會在《中華內(nèi)分泌代謝雜志》發(fā)布的《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》提出甲減應(yīng)以左甲狀腺素(L-T4)作為主要替代治療藥[34]。甲減的治療能夠改善患者的IR 和脂質(zhì)代謝，已有報(bào)道證實(shí)使用低劑量L-T4 可有效減少甲減合并NAFLD 患者的肝脂肪含量[35]。一項(xiàng)涉及360 名亞臨床甲減患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)L-T4治療對NAFLD 患者有益，服用15 周后患者的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平和NAFLD 的患病率均下降(P＜0.05)[36]。但應(yīng)注意的是，目前證據(jù)尚不推薦未合并甲減的NAFLD 患者使用L-T4[36]。對于NAFLD 合并甲減甚至代謝綜合征的患者，強(qiáng)烈建議其調(diào)節(jié)生活方式、加強(qiáng)運(yùn)動、積極治療合并癥，以達(dá)到改善IR、機(jī)體代謝和減少肝脂肪含量的目標(biāo)[35]。

3 NAFLD 與多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征是絕經(jīng)前女性最常見的內(nèi)分泌代謝性疾病之一。根據(jù)2003 年鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前診斷PCOS 至少須符合以下特征中的兩項(xiàng)：臨床和(或)生化高雄激素血癥表現(xiàn)、慢性少排卵甚至無排卵、多囊卵巢形態(tài)，且排除其他內(nèi)分泌紊亂[37]。根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)(即符合高雄激素血癥和排卵功能障礙)，PCOS 影響6%～10%的育齡女性，若采用鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)，其患病率可能高1 倍[38]。PCOS 已成為育齡期女性罹患NAFLD 的重要危險(xiǎn)因素[38]。

3.1 PCOS 誘導(dǎo)NAFLD 發(fā)病的流行病學(xué)證據(jù)盡管PCOS 與NAFLD 具有共同的病理基礎(chǔ)——IR，但它們之間的聯(lián)系并不為人所知。直到2005 年Brown等報(bào)道了1 例24歲的PCOS 患者，體形肥胖、無T2DM 病史、無肝病史、無飲酒史，因轉(zhuǎn)氨酶水平升高而接受肝活檢，病理提示存在嚴(yán)重NASH 及IR，由此為研究PCOS 與NAFLD 的關(guān)系打開了通道[39]。隨后，越來越多的橫斷面研究和病例對照研究證明PCOS 患者NAFLD 的發(fā)病率顯著高于普通人群[39]。2012 年一項(xiàng)對29 名PCOS 患者和22 名健康女性的小型對照研究，經(jīng)磁共振波譜檢測和體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI) 的統(tǒng)計(jì)調(diào)整，發(fā)現(xiàn)PCOS 女性肝脂肪含量平均值為3.7%，明顯高于健康對照組的2.1%(P＜0.05)[40]。

Vassilatou[39]的綜述回顧了以往對于PCOS 患者NAFLD 患病率的研究，提出PCOS 患者血清轉(zhuǎn)氨酶升高的風(fēng)險(xiǎn)顯著上升，但由于該研究NAFLD的診斷并未進(jìn)行脂肪性肝病的影像學(xué)檢查或組織活檢，因此分析實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)出的異常只能作為NAFLD 存在的粗略估計(jì)。Kim 等[41]的一項(xiàng)涉及275 名PCOS 患者和892 名健康對照女性的大型研究顯示，PCOS 女性患者經(jīng)超聲診斷合并NAFLD的概率高于未患PCOS的女性(5.5%vs2.8%，P＜0.05)，且與高雄激素血癥明顯相關(guān)。一項(xiàng)針對PCOS 與NAFLD 的組織學(xué)嚴(yán)重程度關(guān)系的Meta 分析證實(shí)，PCOS 患者NAFLD 的風(fēng)險(xiǎn)幾乎是對照組健康女性的兩倍[42]。以上多項(xiàng)流行病學(xué)證據(jù)皆表明PCOS 增加了NAFLD 的患病風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 PCOS 誘導(dǎo)NAFLD 發(fā)病的病理生理機(jī)制高雄激素血癥和IR 是PCOS 誘導(dǎo)NAFLD 患病的重要危險(xiǎn)因素[43]。PCOS 患者的高雄激素血癥與NAFLD 患病率密切相關(guān)，且病理生理機(jī)制較為復(fù)雜[42]。1)雄激素抑制LDL 受體的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致脂質(zhì)沉積于肝，因此具有高雄激素血癥的女性患NAFLD 的概率更高[40]。2)雄激素水平升高抑制了腺苷-磷酸激活蛋白激酶(adenosine mono-phosphate activated protein kinase，AMPK)的活性，而AMPK能抑制脂肪組織中脂質(zhì)生成，AMPK 活性被抑制從而導(dǎo)致內(nèi)臟脂肪沉積[44]。臨床研究表明高雄激素血癥可誘發(fā)脂肪組織功能障礙，對IR 及肝脂質(zhì)代謝具有直接不利影響，并證實(shí)睪酮會增加女性肝細(xì)胞的成脂基因表達(dá)和新生脂肪生成[45]。3)雄激素介導(dǎo)的脂毒性亦可能是高雄激素性PCOS 女性肝損傷的重要機(jī)制[46]。高雄激素血癥可通過促進(jìn)雄激素受體的轉(zhuǎn)運(yùn)和單核細(xì)胞腫瘤壞死因子α 釋放，導(dǎo)致機(jī)體處于輕度炎癥狀態(tài)，從而促進(jìn)NAFLD 的發(fā)展[42]。4)高雄激素血癥可加重PCOS患者的IR[47]。目前認(rèn)為，IR 是NAFLD 與PCOS的重要發(fā)病機(jī)制。在胰島素作用于胰島素受體之前，過量睪酮可通過雄激素受體依賴的機(jī)制介導(dǎo)氧化應(yīng)激，引起胰島β 細(xì)胞衰竭，導(dǎo)致β 細(xì)胞功能障礙；在胰島素受體與配體結(jié)合后，睪酮或其代謝產(chǎn)物可拮抗胰島素受體，降低胰島素敏感度，從而在女性脂肪細(xì)胞中引起IR[48]。IR 通過增加FFA 肝內(nèi)運(yùn)輸造成肝脂肪堆積，并且阻斷線粒體脂肪酸氧化誘發(fā)壞死性炎癥，促進(jìn)疾病發(fā)展為NASH[49]。2008 年一項(xiàng)體外研究將骨骼肌細(xì)胞從小鼠體內(nèi)分離，加入睪酮和脫氫表雄酮以探究其對葡萄糖代謝信號通路的影響，結(jié)果證實(shí)雄激素會影響骨骼肌細(xì)胞中葡萄糖代謝調(diào)節(jié)信號通路的激活，減少葡萄糖分解和利用，降低胰島素敏感度，甚至導(dǎo)致IR[45]。因此，PCOS 與NAFLD 進(jìn)展密切相關(guān)。

3.3 PCOS 合并NAFLD 患者的治療 生活方式干預(yù)是關(guān)鍵的治療方式，一定強(qiáng)度的鍛煉和有效減重，可改善PCOS 合并NASH 患者的肝組織學(xué)情況，減輕肝脂肪變性和炎癥[49]。研究表明，PCOS 患者服用含孕激素和抗雄激素成分的避孕藥可降低NAFLD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但尚需大樣本研究驗(yàn)證并觀察對肝的影響[45]。胰島素增敏劑，如二甲雙胍、噻唑烷二酮類藥物吡格列酮和GLP-1 受體激動劑利拉魯肽等，對PCOS 合并NAFLD 患者有改善高雄激素血癥、增加胰島素敏感度、明顯減少肝脂肪堆積的效果，從而起到治療NAFLD 的作用[50]。

4 NAFLD 與成人生長激素缺乏癥

生長激素(growth hormone，GH) 是由腺垂體嗜酸性細(xì)胞分泌的具有多種生理功能的蛋白質(zhì)，對碳水化合物與脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)起主要作用。AGHD 是一種異質(zhì)性疾病，常見病因包括下丘腦-垂體結(jié)構(gòu)性病變或損傷、基因異常、腫瘤、手術(shù)或放療、創(chuàng)傷性腦損傷、蛛網(wǎng)膜下腔出血、缺血性腦卒中和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等[51]。AGHD 患者主要臨床特征包括脂質(zhì)代謝紊亂、內(nèi)臟脂肪含量增加、胰島素敏感度降低、骨密度減少和肌肉力量下降，甚至導(dǎo)致NAFLD 和心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[52]。

4.1 AGHD 誘導(dǎo)NAFLD 發(fā)病的流行病學(xué)證據(jù)AGHD 患者合并NAFLD 常發(fā)生與垂體功能減退癥患者，患病風(fēng)險(xiǎn)較高，在調(diào)整患者的BMI 后，NAFLD 的嚴(yán)重程度與GH 水平呈負(fù)相關(guān)[53]。GH可通過刺激肝等臟器合成胰島素樣生長因子-1(insulin like growth factor-1，IGF-1)，IGF-1 是一種與胰島素結(jié)構(gòu)和功能相似的促細(xì)胞生長多肽，是介導(dǎo)GH 促生長作用的主要物質(zhì)，IGF-1 在體內(nèi)濃度穩(wěn)定，并且能較好地反映GH 水平[54]。2011 年的一項(xiàng)研究證實(shí)，與無NAFLD 的對照組相比，NAFLD 患者的IGF-1 水平降低(P=0.001)，并表明IR 可通過調(diào)節(jié)GH，刺激肝IGF-1 合成來影響IGF-1 水平[55]。該研究亦指出，與年齡、性別和BMI 匹配的對照組相比，AGHD 患者的NAFLD患病率增加了6.4 倍，并且?guī)缀跛惺茉嘇GHD患者都有NASH 的組織學(xué)證據(jù)[56]。Nishizawa 等[56]對66 例樣本的研究發(fā)現(xiàn)，AGHD 患者的NAFLD患病率顯著高于相同年齡、性別及BMI的對照組(77%vs12%，P＜0.05)，經(jīng)肝組織活檢發(fā)現(xiàn)至少有21%的患者被診斷為NASH。超過24 個(gè)月的長期隨訪結(jié)果顯示，接受GH 替代治療的AGHD 患者與未接受替代治療的AGHD 患者相比較，血清肝酶濃度與纖維化標(biāo)志物顯著降低[56]。

4.2 AGHD 誘導(dǎo)NAFLD 發(fā)病的病理生理機(jī)制GH 可調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝、促進(jìn)蛋白質(zhì)代謝，同時(shí)能夠促進(jìn)脂肪分解。長期缺乏GH 的成人患者存在脂代謝紊亂，包括血脂譜異常和脂肪向心性分布，表現(xiàn)為內(nèi)臟脂肪增多，總膽固醇(total cholesterol,TC)和LDL-C 水平升高[57]。國內(nèi)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，未接受治療的AGHD 者其TC、LDL-C 和空腹血糖水平均顯著高于接受低劑量GH 治療者[58]。

GH通過與生長激素受體(growth hormone receptor，GHR) 結(jié)合激活酪氨酸激酶轉(zhuǎn)錄激活因子(Janus kinase-signal transducer and activator of transcription，JAK-STAT) 信號通路，刺激肝內(nèi)IGF-1 的合成與分泌[55]。因此，AGHD 患者的血清IGF-1 水平下降，研究表明IGF-1 水平與IR 呈負(fù)相關(guān)，AGHD 患者IGF-1 水平下降則會加重IR，IR 和內(nèi)臟脂肪含量增加都是NAFLD 發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，增加NAFLD 的發(fā)病率[59]。在肝內(nèi)，肝星形細(xì)胞對肝再生及纖維化進(jìn)展起到關(guān)鍵作用，肝星形細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞表型激活的過程可能會引起一系列慢性肝損傷，包括氧化應(yīng)激、產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子和脂多糖，而IGF-1 可以調(diào)節(jié)線粒體功能，改善肝內(nèi)的氧化應(yīng)激。AGHD 患者IGF-1 水平降低時(shí)，肝內(nèi)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)則會加重，進(jìn)一步促進(jìn)了NAFLD 的產(chǎn)生[60]。

4.3 AGHD 合并NAFLD 患者的治療 中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會發(fā)布于《中華內(nèi)分泌代謝雜志》的《成人生長激素缺乏癥診治專家共識(2020版)》指出重組人生長激素(recombinant human growth hormone，rhGH)治療AGHD 可帶來諸多獲益，如改善骨骼完整性、生活質(zhì)量、身體成分、運(yùn)動能力及一系列心血管指標(biāo)等[57]。AGHD患者的長期rhGH 替代可增強(qiáng)脂解作用，顯著降低皮下及內(nèi)臟脂肪組織含量，其對合并NAFLD 患者的治療作用得到證實(shí)，在降低肝酶、逆轉(zhuǎn)肝脂肪變性、改善肝的炎癥和纖維化等方面起到積極作用[61]。

5 結(jié)語

肝脂肪過度堆積和組織細(xì)胞IR 機(jī)制幾乎貫穿NAFLD 及其合并的內(nèi)分泌代謝性疾病的發(fā)病整個(gè)過程。盡管目前尚缺乏針對NAFLD 的臨床藥物研究，但除了使用抗炎保肝、貝特類他汀類降脂藥物等傳統(tǒng)藥物外，亦可從內(nèi)分泌代謝的角度對NAFLD 進(jìn)行管理和治療。目前有多項(xiàng)研究表明使用降糖藥物，如二甲雙胍、噻唑烷二酮類藥物吡格列酮和GLP-1 受體激動劑中的利拉魯肽等，對減肥和改善NAFLD 患者的IR 有顯著效果，可調(diào)節(jié)NAFLD 患者的糖、脂代謝失衡及改善氧化應(yīng)激等[49]。因此，內(nèi)分泌代謝科醫(yī)生在處理T2DM合并NAFLD 時(shí)應(yīng)優(yōu)先考慮可使血糖和肝同時(shí)獲益的藥物。此外，研究提示吡格列酮和利拉魯肽在治療肥胖患者PCOS 方面有降低肝脂肪含量等積極的作用[9]，但能否單獨(dú)用于NAFLD 的治療仍有待進(jìn)一步研究。L-T4 能夠改善甲減患者的脂代謝情況，但指南尚不推薦將其單獨(dú)用于NAFLD 的治療。對于合并有NAFLD 和AGHD 患者，使用GH 替代療法可有效減少內(nèi)臟脂肪含量、逆轉(zhuǎn)肝脂肪變性。

NAFLD 與內(nèi)分泌代謝性疾病的緊密聯(lián)系有利于消化科醫(yī)生重視代謝因素在促進(jìn)慢性肝疾病發(fā)生、發(fā)展過程中的重要作用，對內(nèi)分泌科醫(yī)生充分認(rèn)識和正確處理代謝相關(guān)肝病提出了更高的要求，內(nèi)分泌代謝科醫(yī)生亦不能忽視對NAFLD 的篩查、診斷與處理。以降低肝脂肪含量、改善IR 為目標(biāo)的NAFLD 及其合并癥的管理、治療和研究需要多學(xué)科緊密協(xié)作。

新的MAFLD 命名突出了代謝因素導(dǎo)致肝脂肪沉積的核心地位，盡管目前沒有專門治療該病的特效藥物，但若針對MAFLD 患者的代謝異常通路(如IR、脂代謝紊亂)進(jìn)行干預(yù)，則靶點(diǎn)更加明確，可能更大程度地提高M(jìn)AFLD 藥物治療的有效性。另外，鑒于代謝因素在MAFLD 中的重要性，針對脂肪肝或合并代謝異常的復(fù)雜肝病，其新藥的研發(fā)或臨床治療方案評估終點(diǎn)將不僅包括肝病終點(diǎn)，同時(shí)也包括代謝終點(diǎn)。