盧丹玉，梁德敏，劉國(guó)艷，梁巧妍，王健尤，王敏麗，林柏全 綜述，陸喜建 審校

廣西壯族自治區(qū)南寧市第五人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣西南寧 530001

精神分裂癥是一種嚴(yán)重的精神疾病，其發(fā)病機(jī)制目前仍未完全闡明[1]。精神分裂癥發(fā)病機(jī)制假說(shuō)中的免疫假說(shuō)能夠較好地闡明遺傳因素與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果，細(xì)胞因子有可能參與了精神分裂癥的發(fā)生和發(fā)展。白細(xì)胞介素(IL)-6是IL家族中的多功能細(xì)胞因子，是機(jī)體復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵成分，具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)：可促進(jìn)T、B淋巴細(xì)胞分化，并通過(guò)調(diào)節(jié)體液和細(xì)胞免疫影響炎癥、宿主防御及組織損傷等過(guò)程。IL-6參與的自身免疫反應(yīng)作用于中樞神經(jīng)細(xì)胞，可導(dǎo)致大腦功能紊亂，能夠提高額葉和海馬等腦區(qū)的多巴胺以及5-羥色胺的活性，因此其與精神分裂癥的發(fā)病關(guān)系密切。

1 IL-6與精神分裂癥發(fā)病機(jī)制的關(guān)系

1.1神經(jīng)發(fā)育假說(shuō)

1.1.1產(chǎn)科感染 精神分裂癥的病因?qū)W非常復(fù)雜，目前還不是很清楚，它被認(rèn)為是遺傳因素和環(huán)境綜合作用的結(jié)果。許多神經(jīng)遞質(zhì)與該病有關(guān)，如多巴胺、血清素和谷氨酸。精神分裂癥免疫介導(dǎo)的神經(jīng)發(fā)育起源假說(shuō)為精神分裂癥發(fā)病機(jī)制的主要研究方向之一[2]。在基因-環(huán)境相互作用的各種因素中，遺傳因素和產(chǎn)科并發(fā)癥的影響被認(rèn)為是增加精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)的重要機(jī)制。炎癥在精神分裂癥發(fā)病過(guò)程中的作用已經(jīng)被證實(shí)，妊娠中期的產(chǎn)前免疫“挑戰(zhàn)”可能是疾病發(fā)展的關(guān)鍵[3]。在這種情況下，持續(xù)伴隨著的促炎性狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致胎兒神經(jīng)發(fā)育異常。產(chǎn)前產(chǎn)婦感染是重要的產(chǎn)科疾病之一，會(huì)增加后代患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)。一些促炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1β和IL-6在調(diào)節(jié)精神分裂癥患者情感、情緒和社會(huì)變化相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)功能過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。IL-6是一種主要的促炎性細(xì)胞因子，已被證明在介導(dǎo)母體免疫激活(MIA)對(duì)胎兒大腦發(fā)育的影響中發(fā)揮關(guān)鍵作用，可能是導(dǎo)致精神分裂癥發(fā)病的潛在因素。最近的研究表明，感染、炎癥和自身免疫與精神分裂癥相關(guān)[4]。流行病學(xué)研究表明后代精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)升高與產(chǎn)前暴露于流感、弓形蟲(chóng)、風(fēng)疹、生殖道感染和其他感染因素存在聯(lián)系[5]。

1.1.2IL-6對(duì)海馬體的潛在影響 海馬體是精神分裂癥涉及的要腦區(qū)之一。據(jù)研究報(bào)道IL-6與精神分裂癥神經(jīng)發(fā)育異常的胎兒病理模型有關(guān)[6]。關(guān)于IL-6基因多態(tài)性，有研究表明，rs1800795位點(diǎn)的多態(tài)性與早產(chǎn)之間有重要關(guān)系。有薈萃分析顯示：早產(chǎn)與海馬體積缺陷有關(guān)[6]，早產(chǎn)兒海馬體積畸變可能對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生長(zhǎng)期的不良影響。上述的幾項(xiàng)證據(jù)表明IL-6水平升高可能通過(guò)影響產(chǎn)前胎兒海馬發(fā)育而在精神分裂癥的發(fā)病中發(fā)揮作用。IL-6水平升高與海馬體積的減小有關(guān)。在IL-6基因啟動(dòng)子多態(tài)性的背景下，GG等位基因與IL-6基因表達(dá)水平增加相關(guān)，可以預(yù)測(cè)該等位基因與精神分裂癥患者海馬體積較小有關(guān)。但是，精神分裂癥患者IL-6啟動(dòng)子多態(tài)性對(duì)海馬體積的影響尚未得到充分的評(píng)估。

1.2免疫學(xué)假說(shuō)

1.2.1輔助性T細(xì)胞(Th)17通路在精神分裂癥免疫發(fā)病機(jī)制中的作用 免疫系統(tǒng)功能障礙一直與精神分裂癥的病理機(jī)制有關(guān)。免疫發(fā)病機(jī)制是被廣泛認(rèn)可的精神分裂癥的病理學(xué)模型。Th17介導(dǎo)的免疫炎性反應(yīng)已經(jīng)成為各種神經(jīng)、精神疾病發(fā)病的潛在機(jī)制，包括精神分裂癥。Th17是由Th0(抗原已致敏的CD4+Th在局部微環(huán)境作用下可選擇性地分化為T(mén)h1或Th12、Th10)在IL-6和IL-23的刺激下分化而成的Th，主要分泌IL-17、IL-22等促炎性因子。Th17通路是由多種細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子的協(xié)同作用而調(diào)控的。有研究結(jié)果表明，抗精神病藥物可能對(duì)精神分裂癥患者Th17通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子IL-6和信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白(STAT)3產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用，IL-6/STAT3信號(hào)軸參與Th17細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，可能成為精神分裂癥患者抗精神病治療的重要靶點(diǎn)[7]。另外，不管抗精神病藥物的作用如何，IL-6/STAT3信號(hào)軸可能在改善精神病癥狀中起關(guān)鍵作用?？咕癫∷幬锞哂忻庖哒{(diào)節(jié)特性；一項(xiàng)研究對(duì)臨床高危精神病患者進(jìn)行了為期12個(gè)月的縱向評(píng)估，發(fā)現(xiàn)了促炎性細(xì)胞因子(如IL-6和TNF-α)的基線(xiàn)水平與陰性癥狀軌跡之間的關(guān)系，使上述結(jié)論有了進(jìn)一步的支持[8]。精神分裂癥患者腦脊液(CSF)和死后大腦中免疫參數(shù)水平的改變，以及免疫學(xué)功能異常與腦形態(tài)變化相關(guān)性的發(fā)現(xiàn)，使免疫發(fā)病假說(shuō)成為精神分裂癥病因?qū)W的主要觀(guān)點(diǎn)之一[9-10]。

1.2.2人類(lèi)白細(xì)胞抗原G(HLA-G)多態(tài)性對(duì)精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響 大多數(shù)的研究表明免疫-炎癥通路在精神分裂癥的發(fā)病和進(jìn)展中具有重要的意義。產(chǎn)前感染導(dǎo)致母體免疫激活和發(fā)育性神經(jīng)炎癥，通過(guò)產(chǎn)生包括IL-6在內(nèi)的促炎性細(xì)胞因子，增加了后代患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)。然而，HLA-G和促炎性細(xì)胞因子之間的相互作用對(duì)精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)的影響目前尚不清楚。一些研究發(fā)現(xiàn)，可溶性HLA-G(sHLA-G)和HLA-G基因型與精神分裂癥的核心特征相關(guān)[11-12]。但是，到目前為止，IL-6對(duì)精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)的影響與HLA-G分子(有免疫抑制功能)的相關(guān)性研究甚少。HLA-G的抗炎特性已得到證實(shí)，有研究結(jié)果表明，精神分裂癥患者中HLA-G 14 bp Del/Del基因型的存在可以減輕IL-6介導(dǎo)的精神分裂癥炎癥[13]。鑒于HLA-G的抗炎特性，似乎HLA-G表達(dá)增加可能對(duì)IL-6有免疫抑制作用?；谶@些發(fā)現(xiàn)，可以推測(cè)HLA-G和細(xì)胞因子的相互作用可能在精神分裂癥的免疫學(xué)病理機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

2 IL-6在精神分裂癥免疫致病中的作用

2.1IL-6水平與精神分裂癥 精神分裂癥的免疫發(fā)病機(jī)制是近年來(lái)研究的主要熱點(diǎn)之一?；诰穹至寻Y患者IL-6血清水平的改變，IL-6被認(rèn)為是精神分裂癥的外周血生物標(biāo)志物。然而，精神分裂癥中IL-6水平改變的確切機(jī)制尚不清楚。IL-6作為促炎性細(xì)胞因子，可刺激急性期蛋白合成和骨髓中中性粒細(xì)胞的產(chǎn)生。以前關(guān)于IL-6與精神分裂癥的臨床研究，大多集中在IL-6水平與精神分裂癥關(guān)系方面。有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者初始血清IL-6水平與陽(yáng)性癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)，IL-6水平降低與陽(yáng)性癥狀減輕呈負(fù)相關(guān)，IL-6可能參與了陽(yáng)性癥狀的發(fā)生[14]。近年也有研究表明，與健康對(duì)照組相比，首發(fā)精神病患者的血液和腦脊液中的IL-6水平升高[15-16]。國(guó)內(nèi)也有研究報(bào)道精神分裂癥患者組血清IL-6水平顯著高于健康體檢組，說(shuō)明該細(xì)胞因子蛋白水平變化與精神分裂癥的病理生理、臨床表現(xiàn)密切相關(guān)，檢測(cè)該細(xì)胞因子水平對(duì)于精神分裂癥的診斷具有重要意義[17]。但是，一項(xiàng)薈萃分析報(bào)告顯示，精神分裂癥患者組和對(duì)照組相比，腦脊液中IL-6水平?jīng)]有明顯差異[18]。IL-6水平與精神分裂癥的關(guān)系方面不僅停留在首發(fā)或急性發(fā)作的患者研究上，人們還在進(jìn)行了抗精神病藥物治療后觀(guān)察患者IL-6水平的變化。有薈萃分析表明，抗精神病藥物治療具有抗炎作用，可使精神分裂癥患者的免疫平衡恢復(fù)正常，IL-6水平可用于臨床作為免疫平衡的標(biāo)志[18]。未用藥精神分裂癥患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平較高、腸道菌群失衡，且腸道菌群失衡與血清炎性因子水平變化關(guān)系密切,兩者在精神分裂癥發(fā)生過(guò)程中均有重要作用[19]。精神分裂癥患者存在IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-17和IL-23的激活[20]，以上說(shuō)明血清細(xì)胞因子在精神分裂癥的輔助診斷中有一定的價(jià)值,且與臨床癥狀具有相關(guān)性。

2.2IL-6的基因多態(tài)性與精神分裂癥 在精神分裂癥中，遺傳因素可能通過(guò)環(huán)境的影響發(fā)揮作用。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和細(xì)胞因子的招募觸發(fā)導(dǎo)致神經(jīng)功能受損的變化，為大腦的發(fā)育不良提供了一個(gè)基礎(chǔ)。細(xì)胞因子是免疫/炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，會(huì)影響多巴胺能、去甲腎上腺素能和5-羥色胺能的神經(jīng)傳導(dǎo)。因此，細(xì)胞因子基因的多態(tài)性可能導(dǎo)致促炎和抗炎細(xì)胞因子產(chǎn)生的失衡。IL-6是一種具有促炎、免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)活性的多功能細(xì)胞因子。IL-6水平的改變和IL-6基因多態(tài)性與精神病理、疾病嚴(yán)重程度、認(rèn)知、腦形態(tài)測(cè)量等有關(guān)[21]。有研究報(bào)道在南印度人群中，IL-6 rs1800795(-174G>C)G等位基因和GG基因型以及IL-6 rs1800796(572G>C)GC基因型與精神分裂癥有密切聯(lián)系[22]。有研究觀(guān)察到IL-6啟動(dòng)子甲基化在精神分裂癥發(fā)病機(jī)制和抗精神病藥物治療中起到重要作用[23]。一項(xiàng)針對(duì)波蘭人群的研究表明，IL-6 -174G>C與患偏執(zhí)型精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[24]。在某些人群中，IL-6基因多態(tài)性與精神分裂癥呈正相關(guān)[25]，然而，這種相關(guān)性不能在其他人群中復(fù)制[26]。在一項(xiàng)關(guān)于印度孟加拉人群的研究中，IL-6基因變異未被發(fā)現(xiàn)與精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[27]。有針對(duì)中國(guó)人群的研究表明，IL-6 174G>C、-572G>C基因多態(tài)性與精神分裂癥不存在關(guān)聯(lián)[28-29],這表明不同研究人群之間存在高度的異質(zhì)性。IL-6基因多態(tài)性在精神分裂癥發(fā)病中的作用還有待進(jìn)一步的研究。

2.3IL-6基因表達(dá)與精神分裂癥 從最近的全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)中積累的數(shù)據(jù)表明，常見(jiàn)的多基因變異與精神分裂癥的患病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)系[30]。除了基因變異外，由于環(huán)境暴露而導(dǎo)致精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)也得到了廣泛的重視[31]。免疫相關(guān)基因在基因與環(huán)境的相互作用中起著至關(guān)重要的作用。這一認(rèn)識(shí)得到了迄今為止最大的GWAS的支持，它鑒定了108個(gè)精神分裂癥相關(guān)基因位點(diǎn)，其中大多數(shù)具有免疫相關(guān)功能[30]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，GWAS顯示，精神分裂癥密切相關(guān)的功能等位基因確實(shí)以6號(hào)染色體主要組織相容性復(fù)合體(MHC)位點(diǎn)基因?yàn)榇韀32]。在免疫相關(guān)基因中，主要組織相容性復(fù)合體(MHC)和細(xì)胞因子基因在精神分裂癥中被廣泛研究[33-34]。而這些基因的主要調(diào)控靶點(diǎn)是細(xì)胞因子基因調(diào)節(jié)區(qū)或是啟動(dòng)子區(qū)的多態(tài)性。另外也有體外研究表明，細(xì)胞因子基因多態(tài)性會(huì)影響個(gè)體的細(xì)胞因子表達(dá)水平，從而導(dǎo)致個(gè)體間的差異。在促炎性細(xì)胞因子中，IL-6對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能發(fā)揮重要作用[35]。在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中，IL-6 mRNA的高表達(dá)可在妊娠早期改變胎兒的大腦發(fā)育。有研究表明，精神分裂癥患者IL-6水平升高，基因表達(dá)增加[36]。臨床研究數(shù)據(jù)顯示，精神分裂癥患者血清和腦脊液(CSF)IL-6水平升高，背外側(cè)前額葉皮(DLPFC)IL-6 mRNA表達(dá)升高[37]。還需要對(duì)細(xì)胞因子如何影響精神分裂癥的遺傳易感性進(jìn)行更廣泛的研究。

3 其他細(xì)胞因子在精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)中的作用

炎癥是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，由許多細(xì)胞因子的協(xié)同作用介導(dǎo)。精神分裂癥患者免疫系統(tǒng)中的細(xì)胞因子如IL-2、IL-2R、IL-3、IL-3R、IL-6和IL-8的血清和血漿水平會(huì)發(fā)生改變。有研究在分娩時(shí)觀(guān)察到IL-4、IL-5和IL-13水平與精神分裂癥發(fā)展的關(guān)系[38]。有薈萃分析表明，某些細(xì)胞因子在精神分裂癥急性加重時(shí)升高，可以被認(rèn)為是狀態(tài)相關(guān)的標(biāo)記物如IL-1β、IL-6或轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β);有的在急性加重時(shí)水平發(fā)生變化，可考慮作為特征標(biāo)記物如IL-12、γ干擾素(IFN-γ)、TNF-α和可溶性白細(xì)胞介素受體2(sIL-2R)[39]。TNF-α在炎癥反應(yīng)的進(jìn)展及精神分裂癥中發(fā)揮著重要的作用。此外可溶性受體(sTNFR1和sTNFR2)在血漿或血清中水平升高，被認(rèn)為是嚴(yán)重精神障礙的標(biāo)志物；有研究報(bào)道了IFN-γ的水平升高，與精神分裂癥首發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)；此外高水平的INF-γ和隨后的抗精神病治療相關(guān)[40]。除了遺傳學(xué)，免疫標(biāo)志物的生理學(xué)研究已經(jīng)成為精神分裂癥免疫假說(shuō)的基礎(chǔ)[41]。免疫標(biāo)志物的研究一直持續(xù)到今天，下面是一些最近的例子。DAHAN等[42]在以色列精神分裂癥患者標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)了幾種細(xì)胞因子水平的升高，其中一些與癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)。KELLY等[43]報(bào)道，在精神分裂癥患者中抗麥角蛋白抗體和TNF-α減少之間有很強(qiáng)的關(guān)系。MELBOURNE等[44]報(bào)道，精神分裂癥患者的血細(xì)胞中，某些長(zhǎng)鏈非編碼RNA表達(dá)水平升高與細(xì)胞因子mRNA表達(dá)相關(guān)。細(xì)胞因子水平異?？赡鼙挥米骷膊≈笜?biāo)，也就是說(shuō)，它可能是診斷、預(yù)后或治療的生物標(biāo)志物[45]。

4 小 結(jié)

綜上所述，精神分裂癥的發(fā)生、發(fā)展與某些細(xì)胞因子存在密切的關(guān)系，但其導(dǎo)致精神分裂癥發(fā)生、發(fā)展的確切機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究。精神分裂癥是一種復(fù)雜疾病，其遺傳學(xué)研究前景廣泛。雖然對(duì)精神分裂癥易感基因的篩選及其發(fā)病相關(guān)基因多態(tài)性位點(diǎn)的研究還在不斷取得進(jìn)展，但仍然存在許多問(wèn)題。因?yàn)榫穹至寻Y在人群中的研究具有遺傳異質(zhì)性，存在地區(qū)、民族人群的差異，因此，需要在多個(gè)地區(qū)及不同民族的人群中進(jìn)行試驗(yàn)，因?yàn)椴煌脑囼?yàn)和不同的納入標(biāo)準(zhǔn)(比如年齡、性別和癥狀等因素)會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生重大的影響。今后隨著研究的不斷深入，將會(huì)進(jìn)一步闡明IL-6等細(xì)胞因子與精神分裂癥發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)系，將有助于推動(dòng)精神分裂癥發(fā)病機(jī)制的研究，以及完善其診療過(guò)程，為精神分裂癥的治療提供新的靶點(diǎn)，具有重要的臨床意義。