孫莉堯，劉 平，葛紅巖

0引言

在出生前后即存在或出生后逐漸形成的先天遺傳或發(fā)育障礙的白內(nèi)障，被稱為先天性白內(nèi)障(congenital cataract)[1-2]。先天性白內(nèi)障是導(dǎo)致兒童盲的主要原因之一，流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，全球范圍內(nèi)先天性白內(nèi)障的發(fā)病率為1.91～4.24[3]，和全球其他地區(qū)相比亞洲地區(qū)先天性白內(nèi)障發(fā)病率最高[3]。世界衛(wèi)生組織發(fā)起“視覺(jué)2020，全球行動(dòng)消滅可避免盲，享有看見(jiàn)的權(quán)利”行動(dòng)，旨在到2020年在全球范圍內(nèi)消滅可避免盲。我國(guó)政府承諾，2020年以前，在我國(guó)根除可避免盲，包括白內(nèi)障、沙眼、河盲、兒童盲及低視力與屈光不正。與年齡相關(guān)性白內(nèi)障相比，雖然先天性白內(nèi)障相對(duì)罕見(jiàn)，但先天性白內(nèi)障往往會(huì)在兒童視覺(jué)系統(tǒng)發(fā)育的敏感時(shí)期，改變兒童接收視覺(jué)信息的質(zhì)量，并導(dǎo)致不可逆的視覺(jué)缺陷。由于先天性白內(nèi)障給社會(huì)帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)，因此先天性白內(nèi)障的管理仍是“視覺(jué)2020”行動(dòng)的主要任務(wù)之一。

按照先天性白內(nèi)障混濁的部位、形態(tài)和程度不同，可以將先天性白內(nèi)障分為多種類型，即板層白內(nèi)障[4]、核性白內(nèi)障[5]、全白內(nèi)障[6]、粉塵狀白內(nèi)障[7]、極性白內(nèi)障[8]、縫性白內(nèi)障[9]、點(diǎn)狀白內(nèi)障[10]、盤狀白內(nèi)障[11]和珊瑚狀白內(nèi)障[12]等。其中，先天性膜性白內(nèi)障(membranous cataract)是先天性白內(nèi)障的一種罕見(jiàn)特殊類型。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于先天性膜性白內(nèi)障的研究報(bào)道較少，且多為個(gè)案報(bào)道，對(duì)于先天性膜性白內(nèi)障的致病基因及發(fā)病機(jī)制尚無(wú)深入研究。本文將針對(duì)先天性膜性白內(nèi)障的臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制及治療方法等方面做一綜述。

1臨床特點(diǎn)

先天性膜性白內(nèi)障是一種特殊罕見(jiàn)的先天性白內(nèi)障，由Von Ammon[13]首次報(bào)道于1833年，隨后曾被多位研究學(xué)者以不同名稱報(bào)道。Hess[14]曾以“全白內(nèi)障”的名稱報(bào)道先天性膜性白內(nèi)障，隨后Duke-Elder[15]將其命名為先天性膜性白內(nèi)障。晶狀體纖維在母體內(nèi)發(fā)生退行性變，皮質(zhì)逐漸被吸收，形成先天性膜性白內(nèi)障[16]。先天性膜性白內(nèi)障臨床表現(xiàn)為瞳孔區(qū)可見(jiàn)致密的灰白色機(jī)化膜和薄的纖維性晶狀體，機(jī)化膜表面不規(guī)則，可有點(diǎn)彩樣反光，有時(shí)可看到睫狀突黏連于膜表面，或有血管長(zhǎng)入[16]。致密的灰白色機(jī)化膜由融合在一起的前、后囊膜和退化的晶狀體上皮及纖維組織組成[17-18]。隨著先天性膜性白內(nèi)障病程的發(fā)展，后期可表現(xiàn)為先天性無(wú)晶狀體，這是因?yàn)榫铙w后囊膜的破裂加速晶狀體皮質(zhì)的吸收所致[16-17]。由于先天性膜性白內(nèi)障的臨床表現(xiàn)與白內(nèi)障手術(shù)后形成的后發(fā)性白內(nèi)障類似，但先天性膜性白內(nèi)障無(wú)屈光能力，因此先天性膜性白內(nèi)障也被稱為假性無(wú)晶狀體[19]。

臨床上先天性膜性白內(nèi)障患者并不多見(jiàn)，且以散發(fā)病例居多。先天性膜性白內(nèi)障常合并多種其他異常，包括眼部異常和全身系統(tǒng)性疾病。眼部異常如青光眼、視網(wǎng)膜脫離、眼前節(jié)異常、玻璃體動(dòng)脈或晶狀體血管膜持續(xù)存在、小眼畸形等[20-21]。1954年，Agarwal等[22]報(bào)告的1例40歲女性雙眼先天性膜性白內(nèi)障合并含牙囊腫和多發(fā)性脂肪瘤病例。2007年，Song等[20]報(bào)告的1例36歲男性雙眼先天性膜性白內(nèi)障病例，該患者同時(shí)合并雙眼孔源性視網(wǎng)膜脫離。2010年，Zhang等[21]報(bào)告的1例15歲男性右眼先天性膜性白內(nèi)障病例，在行超聲乳化吸除術(shù)中發(fā)現(xiàn)該患者同時(shí)伴有永存玻璃體動(dòng)脈(persistent fetal vasculature，PFV)。除合并其他異常外，先天性膜性白內(nèi)障也可以單獨(dú)發(fā)病，2012年，Gatzioufas等[18]報(bào)告的1例39歲女性左眼先天性膜性白內(nèi)障病例，患者僅表現(xiàn)為左眼先天性膜性白內(nèi)障。眼前段光學(xué)相干斷層掃描(anterior segment optical coherence tomography，AS-OCT)顯示該患者的晶狀體前囊在睫狀突水平明顯增厚和變形。也有學(xué)者認(rèn)為，膜性白內(nèi)障常發(fā)生于晶狀體破裂和晶狀體丟失后，是嚴(yán)重白內(nèi)障過(guò)程的終末階段，Prasher[23]報(bào)告了1例57歲男性被網(wǎng)球擊傷數(shù)年后表現(xiàn)出右眼膜性白內(nèi)障，伴有深前房，虹膜震顫，眼底視盤略蒼白。

由于多數(shù)先天性膜性白內(nèi)障病例都是散在發(fā)病，鮮有家族性、遺傳性發(fā)病，近年關(guān)于先天性膜性白內(nèi)障家系的報(bào)告就更少了。張晨明等[24]于2007年報(bào)告了1例雙眼先天性膜性白內(nèi)障病例，在對(duì)其家系調(diào)查時(shí)發(fā)現(xiàn)，該家系的遺傳方式為常染色體顯性遺傳，患者父親也患有雙眼先天性膜性白內(nèi)障，患者曾祖母、祖母、姨祖母和叔叔均患有雙眼先天性白內(nèi)障。Butt等[25]也于2007年報(bào)告了1個(gè)近親結(jié)婚的常染色體隱性遺傳的巴基斯坦先天性膜性白內(nèi)障家系，患者合并角膜混濁、小角膜和眼球震顫。隨后，2009年袁芳等[26]報(bào)告了1個(gè)四代20例先天性膜性白內(nèi)障家系。家系中患者瞳孔區(qū)未觀察到正常晶狀體結(jié)構(gòu)，右眼僅觀察到纖維化晶狀體膜，左眼瞳孔散大后可觀察到周邊少量殘存的晶狀體皮質(zhì)。2013年劉奕志團(tuán)隊(duì)報(bào)道了在1個(gè)四代22例先天性膜性白內(nèi)障家系，家系中患者表現(xiàn)為先天性膜性白內(nèi)障，由于患者的晶狀體囊膜破裂，隨著年齡的增長(zhǎng)，晶狀體皮質(zhì)逐漸被吸收[17]，超過(guò)50歲，晶狀體皮質(zhì)可以被完全吸收。Vidya等[27]在2018年報(bào)道了1個(gè)先天性膜性白內(nèi)障家系，患者表現(xiàn)為雙眼先天性膜性白內(nèi)障合并厚前囊膜斑塊，同時(shí)伴有雙眼小眼畸形、小角膜。

2臨床分類

長(zhǎng)期以來(lái)，由于先天性膜性白內(nèi)障并未建立系統(tǒng)的臨床分類。有學(xué)者根據(jù)超聲生物顯微鏡(ultrasound biomicroscopy，UBM)成像和手術(shù)顯微鏡(operating microscope，OM)圖像分別建立先天性膜性白內(nèi)障的臨床分類和亞型[28]。根據(jù)UBM成像結(jié)果，將先天性膜性白內(nèi)障分為五類：(1)晶狀體增厚，呈披薩形；(2)晶狀體呈線形；(3)晶狀體呈飛碟形；(4)：晶狀體呈啞鈴形；(5)晶狀體呈梭形[28]。根據(jù)OM圖像結(jié)果，可將先天性膜性白內(nèi)障分為OM-1～5型：OM-1型：晶狀體核和皮質(zhì)部分被吸收；OM-2型：晶狀體核和皮質(zhì)絕大部分被吸收消失，晶狀體前后囊膜緊密地附著在瞳孔中心；OM-3型：晶狀體核和皮質(zhì)完全被吸收，晶狀體堅(jiān)硬致密；OM-4型：晶狀體含有少量血管，周圍是透明的，可以看到紅色的眼底反射；OM-5型：晶狀體含有許多血管，通過(guò)OM無(wú)法觀察紅色的眼底反射[28]。

3發(fā)病機(jī)制

由于先天性膜性白內(nèi)障相對(duì)罕見(jiàn)，關(guān)于先天性膜性白內(nèi)障發(fā)病機(jī)制的研究相對(duì)更少。目前關(guān)于先天性膜性白內(nèi)障的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但已有很多假設(shè)猜想被提出來(lái)。

3.1遺傳因素約1/3的先天性白內(nèi)障具有遺傳性[29-30]，且約45%的基因突變被定位于晶狀體蛋白基因，約16%的基因突變位于縫隙連接蛋白基因，約12%的基因突變位于各種生長(zhǎng)因子或轉(zhuǎn)錄因子基因；少數(shù)基因突變位于各種不同功能的基因，包括中間絲蛋白基因、膜蛋白基因等[31-33]。

目前關(guān)于先天性膜性白內(nèi)障遺傳因素的研究很少，僅有5篇文獻(xiàn)報(bào)道，其中僅有3篇文獻(xiàn)明確了先天性膜性白內(nèi)障的致病基因，包括轉(zhuǎn)錄因子叉頭框E3(forkhead box E3，F(xiàn)OXE3)[34]、βB2晶狀體蛋白(crystallin beta B2，CRYBB2)[17]和縫隙連接蛋白α3(gap junction protein alpha 3，GJA3)基因[27]。

FOXE3基因編碼一個(gè)具有叉頭/翼螺旋結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子，其在晶狀體和眼前段的發(fā)育過(guò)程中起至關(guān)重要的調(diào)控作用[35]。在眼部，F(xiàn)OXE3基因異?？蓪?dǎo)致先天性無(wú)晶狀體眼、小眼畸形、Peters異常等。Butt等[25]將1個(gè)先天性膜性白內(nèi)障家系的疾病位點(diǎn)初步定位在D1S2729和D1S2890微衛(wèi)星標(biāo)記的20.80Mb內(nèi)。隨后該團(tuán)隊(duì)確定其致病基因?yàn)镕OXE3，編碼區(qū)第351位點(diǎn)C>G(c.351C>G)，導(dǎo)致氨基酸序列117位點(diǎn)上天冬酰胺(asparagine，Asn)替換為賴氨酸(lysine，Lys)(p.Asn117Lys)[34]。

CRYBB2基因編碼的CRYBB2蛋白是晶狀體中最主要的β晶狀體蛋白，CRYBB2基因突變與多種類型的先天性白內(nèi)障有關(guān)，包括核性白內(nèi)障[31]、點(diǎn)狀白內(nèi)障[36]等。劉奕志團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)CRYBB2基因的一個(gè)已知突變，核酸序列453位點(diǎn)上G>C(c.453G>C)，導(dǎo)致氨基酸序列151位點(diǎn)上色氨酸(tryptophane，Trp)替換為半胱氨酸(cysteine，Cys)(p.Trp151Cys)。突變的CRYBB2蛋白聚集在晶狀體上皮細(xì)胞HLE B-3的細(xì)胞核和核周區(qū)域，推測(cè)該突變可能損害了CRYBB2蛋白的可溶性和功能，導(dǎo)致先天性膜性白內(nèi)障的發(fā)生[17]。

GJA3基因編碼的縫隙連接蛋白46(connexin 46，CX46)在晶狀體纖維分化時(shí)高表達(dá)[37]。GJA3基因的突變可以導(dǎo)致不同類型的先天性白內(nèi)障，包括板層白內(nèi)障[38]、核性白內(nèi)障[39]等。最近，Vidya等[27]確定1個(gè)先天性膜性白內(nèi)障家系的致病性基因突變?yōu)镚JA3基因的一個(gè)新的雜合突變，即核酸序列92位點(diǎn)T>A(c.92G>A)，導(dǎo)致氨基酸序列31位點(diǎn)異亮氨酸(isoleucine，Ile)替換為Asn(p.Ile31Asn)。

袁芳等[26]通過(guò)微衛(wèi)星基因型分析、等位基因共享與連鎖分析確定1個(gè)先天性膜性白內(nèi)障家系致病基因位于22q11.2-q12.1的2.4Mb范圍內(nèi)。但該范圍內(nèi)已知的先天性白內(nèi)障致病基因(CRYBB1、CRYBB2、CRYBB3和CRYBA4)均未檢測(cè)到基因突變。因此，提示在該范圍內(nèi)很可能存在新的膜性先天性白內(nèi)障致病基因。關(guān)于該病例致病基因目前尚無(wú)后續(xù)研究報(bào)道。

3.2胚胎期晶狀體發(fā)育異常導(dǎo)致胚胎期晶狀體發(fā)育過(guò)程中基因突變或染色體異常的任何因素都可以導(dǎo)致先天性白內(nèi)障[40]。先天性膜性白內(nèi)障的晶狀體纖維在母體內(nèi)發(fā)生退行性變[16]，因此，胚胎期晶狀體發(fā)育異常可能引起先天性膜性白內(nèi)障。目前已報(bào)道的先天性膜性白內(nèi)障致病性基因有FOXE3、CRYBB2和GJA3基因，這些基因的表達(dá)異常均可引起晶狀體發(fā)育異常和白內(nèi)障[35，41-43]。因此，可以推斷在胚胎期晶狀體發(fā)育過(guò)程中，晶狀體囊泡與表面外胚層分離失敗或玻璃體動(dòng)脈和晶狀體血管膜的持續(xù)存在，可能導(dǎo)致晶狀體囊膜破裂和皮質(zhì)的進(jìn)一步吸收，最終形成先天性無(wú)晶狀體[17，20]。

3.3表皮生長(zhǎng)因子和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的刺激作用表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)是晶狀體上皮細(xì)胞增殖的重要調(diào)節(jié)因子[44-45]，F(xiàn)GF還參與晶狀體囊泡的誘導(dǎo)和晶狀體纖維細(xì)胞的分化過(guò)程[45-47]。有研究發(fā)現(xiàn)，先天性膜性白內(nèi)障患者的房水中EGF和FGF表達(dá)升高。蘇木精曙紅(hematoxylin and eosin，HE)染色結(jié)果顯示患者的晶狀體上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為活躍的肌成纖維細(xì)胞，形成膠原層纖維基質(zhì)[18]。因此，推測(cè)可能存在著某些原發(fā)性先天性異常，如晶狀體血管膜的持續(xù)殘留，或玻璃體動(dòng)脈合并潛在的晶狀體囊膜破裂，甚至亞臨床創(chuàng)傷導(dǎo)致晶狀體囊膜小裂口，可能使晶狀體上皮暴露于高水平的EGF和FGF環(huán)境中，刺激晶狀體上皮細(xì)胞明顯增殖，導(dǎo)致晶狀體囊膜嚴(yán)重收縮，形成先天性膜性白內(nèi)障。

3.4母體感染若妊娠期前3mo感染風(fēng)疹病毒，約50%的胎兒出現(xiàn)先天異常，其中約50%表現(xiàn)在眼部[48-49]。部分先天性膜性白內(nèi)障病例報(bào)道中存在母體風(fēng)疹病毒感染病史，因此，母體風(fēng)疹病毒感染成為先天性膜性白內(nèi)障的一個(gè)致病因素[50]。也有學(xué)者認(rèn)為，除了風(fēng)疹病毒感染，孕期其他的宮內(nèi)炎癥也可能引起先天性膜性白內(nèi)障[20]。

4診斷

4.1裂隙燈檢查裂隙燈檢查是觀察多數(shù)白內(nèi)障的傳統(tǒng)和常用方法。根據(jù)患者的癥狀和裂隙燈下晶狀體混濁特點(diǎn)可以診斷先天性膜性白內(nèi)障。然而，由于晶狀體囊膜混濁，僅靠裂隙燈檢查可能不能用于診斷所有的先天性白內(nèi)障，需要其他檢查手段輔助診斷。

4.2 AS-OCT AS-OCT是利用弱相干光干涉儀的基本原理，對(duì)眼前段組織采集橫斷面圖像，通過(guò)計(jì)算機(jī)軟件處理、圖像重建得到角膜[51]、前房、晶狀體[52]及房角[53]等信息。在裂隙燈下由于晶狀體囊膜混濁不能明確診斷的先天性膜性白內(nèi)障，可以應(yīng)用AS-OCT掃描晶狀體形態(tài)進(jìn)而輔助診斷。據(jù)報(bào)道，AS-OCT可輔助用于先天性膜性白內(nèi)障的診斷[18]，當(dāng)晶狀體囊膜混濁，明顯增厚和變形，且晶狀體形態(tài)扁平、變薄，甚至消失，可以考慮診斷為先天性膜性白內(nèi)障。

4.3 UBM UBM可以提供角膜、眼前房、虹膜、睫狀體、晶狀體赤道部和懸韌帶、眼后房等的精確圖像，并有助于預(yù)測(cè)手術(shù)過(guò)程中可能出現(xiàn)的并發(fā)癥[54-57]。2008年有研究首次報(bào)道應(yīng)用UBM輔助診斷3月齡嬰兒的先天性膜性白內(nèi)障[58]。2017年亦有學(xué)者應(yīng)用UBM輔助先天性膜性白內(nèi)障的診斷，并根據(jù)UBM圖像將先天性膜性白內(nèi)障進(jìn)行分類分型[28]。

5治療

5.1 Nd∶YAG激光研究發(fā)現(xiàn)，在激光焦點(diǎn)和能量控制好的條件下，采用Nd∶YAG激光治療先天性膜性白內(nèi)障可以取得良好的效果，可使患者免于承受手術(shù)所造成的痛苦。為了提高激光治療的成功率，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，激光術(shù)前應(yīng)測(cè)量先天性膜性白內(nèi)障的厚度，對(duì)殘留晶狀體皮質(zhì)較多，膜厚度超過(guò)2mm以上的先天性膜性白內(nèi)障，采用Nd∶YAG激光治療很難達(dá)到滿意的療效。

5.2手術(shù)治療對(duì)于手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇，原則上越早手術(shù)，越有利于視功能恢復(fù)，單眼患兒盡可能在6wk內(nèi)手術(shù)，而雙眼患兒應(yīng)在出生后2～3mo時(shí)進(jìn)行。對(duì)于先天性膜性白內(nèi)障，常規(guī)的環(huán)形連續(xù)撕囊比較困難，必須用剪刀剪開(kāi)機(jī)化的囊膜。由于先天性膜性白內(nèi)障晶狀體變薄，變成纖維狀，黏度增大，僅用抽吸很難吸除，經(jīng)睫狀體平坦部晶狀體切除術(shù)曾作為先天性膜性白內(nèi)障的手術(shù)方式，但該術(shù)式并不是絕對(duì)安全的。有研究發(fā)現(xiàn)，玻璃體切割機(jī)能夠在沒(méi)有任何并發(fā)癥的情況下切割、吸除晶狀體。最近發(fā)現(xiàn)，致密堅(jiān)硬的先天性膜性白內(nèi)障，玻璃體視網(wǎng)膜剪刀能夠成功切開(kāi)晶狀體囊膜。對(duì)于脆的、纖維性晶狀體囊膜，可以采用晶狀體囊膜剪剪開(kāi)囊膜，吸除殘余晶狀體皮質(zhì)，并行玻璃體切割術(shù)。

白內(nèi)障摘除術(shù)后人工晶狀體植入時(shí)間的選擇目前尚未達(dá)成共識(shí)。普遍認(rèn)為，對(duì)于2歲以上的患兒可以Ⅰ期植入人工晶狀體，但對(duì)于2歲以下的患兒是否Ⅰ期植入人工晶狀體仍存在爭(zhēng)議。國(guó)內(nèi)多數(shù)學(xué)者認(rèn)為Ⅰ期植入人工晶體可能增加炎癥反應(yīng)、青光眼、斜視等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，更傾向于帶框架眼鏡或角膜接觸鏡矯正屈光不正，Ⅱ期植入人工狀晶體。由于患兒可能不能配合戴鏡，同時(shí)角膜接觸鏡費(fèi)用昂貴，若護(hù)理不當(dāng)存在角膜感染的風(fēng)險(xiǎn)，所以也有學(xué)者主張Ⅰ期植入人工晶狀體，他們認(rèn)為Ⅰ期植入人工晶狀體能夠更好地預(yù)防弱視的發(fā)生和發(fā)展，并避免了戴角膜接觸鏡的缺點(diǎn)。亦有國(guó)外學(xué)者提出，可通過(guò)植入雙人工晶狀體適應(yīng)嬰幼兒屈光狀態(tài)的快速發(fā)展，但這種手術(shù)方案是否適合我國(guó)國(guó)情，尚需商榷。對(duì)于晶狀體囊袋完整的患者，人工晶狀體可以植入到晶狀體囊袋內(nèi)；對(duì)于晶狀體囊袋不完整或缺失的患者，人工晶狀體可以放在睫狀溝內(nèi)。

6小結(jié)

先天性膜性白內(nèi)障是臨床相對(duì)罕見(jiàn)的一種特殊類型先天性白內(nèi)障，由于其臨床表現(xiàn)與后發(fā)性白內(nèi)障相似，臨床上易將二者混淆，詳細(xì)追問(wèn)病史能更好地將二者進(jìn)行區(qū)分。先天性膜性白內(nèi)障對(duì)視力影響嚴(yán)重，如不早期及時(shí)干預(yù)和長(zhǎng)期恢復(fù)訓(xùn)練，會(huì)嚴(yán)重阻礙視覺(jué)的發(fā)育，導(dǎo)致弱視。胚胎期晶狀體發(fā)育異?？赡軐?dǎo)致先天性膜性白內(nèi)障，因此，膜性白內(nèi)障的致病基因很可能是胚胎期晶狀體發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)控因子。目前對(duì)于先天性膜性白內(nèi)障發(fā)病機(jī)制的研究甚少，且胚胎發(fā)育過(guò)程中引起先天性膜性白內(nèi)障的關(guān)鍵因子尚不明確，仍有待進(jìn)一步探究。明確先天性膜性白內(nèi)障的發(fā)病機(jī)制，尤其是對(duì)基因遺傳學(xué)的研究，有助于明確先天性白內(nèi)障的發(fā)病機(jī)制和晶狀體發(fā)育過(guò)程的關(guān)鍵分子機(jī)制，以及對(duì)晶狀體發(fā)育過(guò)程進(jìn)行靶向調(diào)控。