李東良

肝硬化是各種慢性肝病最常見的不良結(jié)局，約30%的肝硬化患者會合并糖尿病，80%的肝硬化患者會出現(xiàn)糖耐量異常(IGT)[1-2]。肝硬化常誘發(fā)或加重糖尿病，臨床上通常把這類糖尿病稱為肝源性糖尿病(HD)。腹腔積液是肝硬化失代償期患者最常見的并發(fā)癥之一，肝硬化患者出現(xiàn)水鈉潴留和腹腔積液是其疾病進(jìn)展的重要標(biāo)志[3]。肝硬化合并糖尿病的患者腹腔積液和水腫較單純的肝硬化或單純糖尿病患者更易發(fā)生，且程度嚴(yán)重，是臨床治療的難點(diǎn)，也是近年來肝硬化和糖尿病研究的熱點(diǎn)。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT-2I)是一類新型治療2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的有效藥物[4]。目前FDA批準(zhǔn)上市的SGLT-2抑制劑有卡格列凈(Canagliflozin)、達(dá)格列凈(Dapagliflozin)和恩格列凈(Empagliflozin)三種。近年來在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)該類藥物具有多效性，在治療T2DM的同時，對合并肝硬化腹腔積液和水腫也有一定治療作用[5]。

一、肝硬化與糖尿病

(一)肝硬化對糖代謝的影響 肝臟是葡萄糖合成、代謝和調(diào)節(jié)的重要器官，肝硬化患者肝臟功能受損，導(dǎo)致糖代謝紊亂、糖耐量異常，甚至進(jìn)一步發(fā)展為糖尿病，這一類繼發(fā)于慢性肝病的糖尿病統(tǒng)稱為肝源性糖尿病。一項meta分析顯示，31%的肝硬化患者因肝功能減退及胰島素抵抗發(fā)生糖尿病[6]。我國肝源性糖尿病多由慢性乙型肝炎肝硬化引起，而在歐美等發(fā)達(dá)國家，非酒精性脂肪肝、酒精性肝硬化等引起的更為常見。肝源性糖尿病(HD)的發(fā)生主要與以下幾個因素有關(guān)：(1)肝硬化患者產(chǎn)生且加重胰島素抵抗；(2)血清瘦素水平異常，有研究顯示肝源性糖尿病患者瘦素水平顯著升高，并與胰島素抵抗呈正相關(guān)，認(rèn)為瘦素可通過促進(jìn)胰島素抵抗來誘發(fā)或加重肝硬化患者糖耐量異常；(3)遺傳、環(huán)境等因素的影響。大量回顧性臨床資料分析均表明，肝硬化伴HD的患者具有肝病及糖尿病的雙重臨床表現(xiàn)，主要是以肝病表現(xiàn)為主，糖尿病“三多一少”癥狀及糖尿病并發(fā)癥相對少見，主要以餐后高血糖為特征。

二、糖尿病對肝硬化的影響

回顧性研究表明，DM與肝硬化患者并發(fā)癥和死亡風(fēng)險增加有關(guān)。在一組HBV感染人群中，發(fā)生DM的患者肝硬化并發(fā)癥的風(fēng)險明顯升高[7]。在慢性丙型肝炎患者中，DM是腹腔積液、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、腎功能不全和肝細(xì)胞癌等肝臟并發(fā)癥的獨(dú)立預(yù)測因素[8]。一項DM與肝硬化患者的研究顯示，糖尿病對肝硬化患者的生存也有負(fù)面影響。肝硬化合并糖尿病的患者2年生存率明顯降低[9]。一項對空腹血糖正常的糖耐量試驗(OGTT)的研究中，發(fā)現(xiàn)OGTT陽性或DM患者的5年生存率顯著降低[10]。另一項同類研究也得出相似結(jié)論[11]。OGTT和Child-Pugh評分是肝硬化患者死亡的獨(dú)立預(yù)測因子，提示二者可能存在協(xié)同效應(yīng)[12]。

糖尿病可能通過瘦素、脂聯(lián)素、白介素-6和TNF-α的作用，增加線粒體氧化應(yīng)激，促進(jìn)炎癥，誘導(dǎo)肝臟損傷[13-14]。這些化學(xué)介質(zhì)的產(chǎn)生受到胰島素抵抗(RI)刺激，轉(zhuǎn)化生長因子β1和瘦素激活星狀細(xì)胞，誘導(dǎo)其產(chǎn)生膠原，導(dǎo)致肝纖維化和疾病進(jìn)展[15-17]。DM還會影響患者免疫能力，增加感染的風(fēng)險和其他并發(fā)癥的發(fā)生。

三、合并糖尿病的肝硬化腹腔積液患者治療現(xiàn)狀

在終末期肝病患者中，糖尿病的藥物治療相對困難。大多數(shù)口服降血糖藥是在肝臟代謝和清除，由于肝功能減退對藥物代謝的影響增加了口服降糖藥的安全性風(fēng)險，這類患者通常考慮優(yōu)先選擇胰島素治療。然而，胰島素不如口服藥物方便，最新研究發(fā)現(xiàn)長期使用胰島素對患者存在潛在風(fēng)險[18]。胰島素可通過磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K))/Akt(protein kinase B)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和核因子-κB(NF-κB)途徑誘導(dǎo)胰島素樣生長因子-1(IGF-1)表達(dá)，激發(fā)炎癥反應(yīng)，引起肝損傷，促使肝纖維化和肝臟腫瘤的發(fā)生[19]。

另外，合并糖尿病的肝硬化患者腹腔積液治療也是一個很棘手的問題。目前認(rèn)為門脈高壓和內(nèi)臟血管擴(kuò)張是促進(jìn)腹腔積液形成和發(fā)展主要原因。雖然有多種治療手段，包括神經(jīng)激素調(diào)節(jié)、利尿劑治療、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)和肝移植等，但每種方法都有一定的局限性和風(fēng)險。鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRAs)螺內(nèi)酯通常與髓袢利尿劑聯(lián)合使用，是目前臨床上最常用的相對安全有效的治療方法。比血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEis)、血管緊張素受體阻滯劑和非選擇性受體阻滯劑更安全、可靠，但是長期大量使用也會使敏感性降低，療效減弱，同時也會有一定不良反應(yīng)，例如電解質(zhì)紊亂、低血壓、腎損傷和肝性腦病等[20]。因此，亟需研究開發(fā)出更多的對肝硬化鈉水潴留、腹腔積液、水腫有效的治療藥物。

四、SGLT2-I在肝硬化合并糖尿病腹腔積液患者治療中的應(yīng)用

(一)SGLT2-I治療肝硬化腹腔積液的機(jī)制 SGLT2抑制劑是一類新的治療II型糖尿病的藥物。是靶向腎小管近端的SGLT2抑制藥物，促進(jìn)尿中鈉和葡萄糖排泄增加，可使糖化血紅蛋白降低0.5%～1%。SGLT2抑制劑可單獨(dú)或與其他RAAS修飾藥物聯(lián)合使用，增加腎臟保護(hù)作用，減輕鈉水潴留，促進(jìn)水的排出[21]。這些特點(diǎn)使SGLT2抑制劑成為肝硬化和糖尿病合并或不合并腹腔積液患者的理想選擇。

(二)SGLT2-I在肝硬化腹腔積液和水腫治療中的臨床應(yīng)用 理論上SGLT2抑制劑針對肝硬化失代償期患者腹腔積液形成的機(jī)制干預(yù)應(yīng)該會獲得比較好的治療效果。并且在對具有相似病理生理改變的心力衰竭合并糖尿病患者的一項大型、多中心、隨機(jī)對照試驗中證實SGLT2抑制劑恩格列凈能顯著降低心衰患者的住院率和死亡率[22]。遺憾的是由于SGLT2抑制劑對肝病患者的總體安全性的不確定性，迄今SGLT2抑制劑在肝硬化患者中的應(yīng)用相當(dāng)有限。目前Montalvo-Gordon等[23]報道SGLT-2抑制劑具有改善肝硬化和伴隨的2型糖尿病(T2DM)患者腹腔積液和周圍水腫方面的潛力。一位63歲腹腔積液和周圍水腫的女性肝硬化患者，因出現(xiàn)肝性腦病停用利尿劑，改為恩格列凈，從10 mg/d逐漸加量到25 mg/d，服藥后患者尿量逐漸增加，體質(zhì)量減輕，隨訪12個月患者未再出現(xiàn)腹腔積液、水腫和肝性腦病。國內(nèi)江滔等[24]報道了一例失代償期肝硬化合并糖尿病的患者應(yīng)用SGLT2抑制劑達(dá)格列凈10 mg，每日一次，口服，治療2周后患者血糖不僅得到有效控制，減少了胰島素的用量，同時腹腔積液也有明顯減少。繼續(xù)口服達(dá)格列凈，6個月后隨訪，患者血糖控制平穩(wěn)，未出現(xiàn)低蛋白血癥和腹腔積液。

五、SGLT-2抑制劑的安全性

SGLT-2抑制劑作為新型的口服降糖藥物，安全性一直備受關(guān)注。SGLT-2抑制劑的藥物不良反應(yīng)中多尿﹑體質(zhì)量減輕、泌尿生殖系統(tǒng)真菌感染和低血糖癥的發(fā)生率分別為2.1%、1.6%、2.1%、2.6%和7.9%。其中感染多為輕至中度，發(fā)生在治療的前24～26周。體質(zhì)量減少相關(guān)事件包括直立性低血壓，多發(fā)生于老年人，在聯(lián)合應(yīng)用利尿劑時更易發(fā)生，用藥時應(yīng)注意，以上這些不良反應(yīng)均無需中斷治療，采取對應(yīng)措施，癥狀可明顯緩解[25]。糖尿病酮癥酸中毒為SGLT2-I的罕見并發(fā)癥，發(fā)生率<0.1%[26]。SGLT2抑制劑治療T2DM肝臟事件的安全性數(shù)據(jù)尚缺乏，有待開展廣泛深入的研究。

總之，SGLT2-I通過抑制近端腎小管對葡萄糖和Na的再吸收，通過高滲透性利尿達(dá)到治療腹腔積液和消除水腫的目的，是一種全新的治療理念，從上述報道的病例來看，在伴有糖尿病的肝硬化失代償期患者中顯示出了較好療效。但是目前尚缺乏大樣本、多中心、隨機(jī)對照研究的療效和安全性數(shù)據(jù)，因此，在肝硬化患者中的應(yīng)用還非常有限。期待未來有更多的研究能夠證實該類藥物對肝硬化腹腔積液和水腫治療的有效性和安全性，為肝硬化失代償期患者提供一類新的治療藥物。