張璐，方岳，牛繼國(guó)，陳徹，李海龍，王功臣，張學(xué)良，梁艷，呼永華,，張志明

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000； 2.甘肅省中醫(yī)院采購(gòu)辦，蘭州 730050； 3.甘肅省腫瘤醫(yī)院 a.核醫(yī)學(xué)科，b.消化腫瘤內(nèi)一科，蘭州 730050； 4.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，蘭州 730000)

氧是哺乳動(dòng)物代謝及生理功能所必需的物質(zhì)，在細(xì)胞能量產(chǎn)生及許多酶的輔助因子和底物反應(yīng)中起重要作用[1]。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的總氧分壓小于40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)時(shí)，細(xì)胞處于低氧狀態(tài)[2]。低氧廣泛存在于細(xì)胞及組織中，細(xì)胞對(duì)組織低氧的反應(yīng)是生命及疾病發(fā)生發(fā)展中必不可少的過(guò)程，細(xì)胞感受和適應(yīng)組織低氧是通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子——缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor，HIF)調(diào)控。HIF具有HIF-1、HIF-2及HIF-3三種亞型，均由氧調(diào)節(jié)型α亞基和組成型β亞基構(gòu)成，α亞基是活性亞基，又分為HIF-1α，HIF-2α和HIF-3α[3]。目前，對(duì)HIF-1α和HIF-2α的研究較廣泛，但HIF-3α的作用機(jī)制尚不清楚[4]。HIF-2α與HIF-1α的同源性高達(dá)48%，HIF-1α幾乎在所有組織中均有表達(dá)，而HIF-2α只在內(nèi)皮細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞、腎成纖維細(xì)胞、胰腺和十二指腸的間質(zhì)細(xì)胞以及肝細(xì)胞中表達(dá)，且其在不同腫瘤細(xì)胞中的作用尚無(wú)定論[5]。由于惡性腫瘤的快速增殖，惡性腫瘤細(xì)胞長(zhǎng)期處于低氧狀態(tài)，HIF-1α進(jìn)行翻譯后特異性修飾相關(guān)腫瘤基因的表達(dá)，以適應(yīng)低氧環(huán)境，如乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等惡性腫瘤中，HIF-1α的表達(dá)量增加，當(dāng)細(xì)胞暴露在低氧環(huán)境下，HIF-1α在細(xì)胞核內(nèi)聚集并與相關(guān)靶基因結(jié)合，結(jié)合后的靶基因與惡性腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲以及腫瘤細(xì)胞的耐藥性有關(guān)[4]?，F(xiàn)就HIF-1與惡性腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1 HIF-1的結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制

1.1HIF-1的分子結(jié)構(gòu) HIF-1是由位于第14號(hào)染色體q21-24區(qū)的氧調(diào)節(jié)型α亞基以及位于第1號(hào)染色體q21區(qū)的組成型β亞基構(gòu)成的異源二聚體，α亞基是HIF-1特異性的活性亞基，決定了HIF-1的活性，α及β亞基均屬于堿性螺旋-環(huán)-螺旋-/PAS(PER-ARNT-SIM)蛋白家族，該蛋白家族具有兩個(gè)重要結(jié)構(gòu)：與DNA結(jié)合的堿性螺旋-環(huán)-螺旋區(qū)以及與另一個(gè)亞基形成二聚體并結(jié)合特異性靶基因的PAS區(qū)[1,6]。HIF-1α的N端連接具有激活轉(zhuǎn)錄作用的反式激活結(jié)構(gòu)域，C端分別可連接具有調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄作用的反式激活結(jié)構(gòu)域和富含脯氨酸/絲氨酸/蘇氨酸的氧依賴降解結(jié)構(gòu)域。在常氧情況下，HIF-1α的氧依賴降解結(jié)構(gòu)域的脯氨酸殘基發(fā)生羥基化，導(dǎo)致α亞基破壞，并通過(guò)泛素化使HIF-1α降解[6-7]。N端的反式激活結(jié)構(gòu)域具有核定位信號(hào)，在低氧情況下，協(xié)助HIF-1α與核孔蛋白結(jié)合并入核，與位于細(xì)胞核內(nèi)的β亞基形成穩(wěn)定的異源二聚體[4,7]，并與CREB結(jié)合蛋白/腺病毒E1A相關(guān)蛋白p300結(jié)合形成CREB結(jié)合蛋白/腺病毒E1A相關(guān)蛋白p300復(fù)合物，該復(fù)合物與DNA低氧反應(yīng)元件的順式作用元件啟動(dòng)子區(qū)(5′-RCGTG-3′)結(jié)合，激活多種信號(hào)通路相關(guān)基因的表達(dá)[8-9]。

1.2HIF-1α的氧調(diào)節(jié)機(jī)制 組織及細(xì)胞對(duì)氧氣濃度的適應(yīng)是由HIF-1α誘導(dǎo)相應(yīng)靶基因來(lái)實(shí)現(xiàn)的。研究證實(shí)，HIF-1α氧依賴途徑主要有兩種，脯氨酸羥化酶和天冬氨酸羥化酶(HIF抑制因子)[10]。在常氧環(huán)境下，HIF-1α的脯氨酸殘基發(fā)生羥基化，C端的氧依賴降解結(jié)構(gòu)域與腫瘤抑制蛋白結(jié)合，HIF-1α亞基泛素化，并經(jīng)泛素連接蛋白酶復(fù)合體途徑降解，HIF-1α的天冬氨酸殘基發(fā)生羥基化，抑制HIF-1α與CREB結(jié)合蛋白/腺病毒E1A相關(guān)蛋白p300結(jié)合，阻止HIF-1α的轉(zhuǎn)錄激活功能[8]。當(dāng)機(jī)體處于低氧狀態(tài)時(shí)，參與O2、Fe2+和2-氧戊二酸等羥基化的底物和輔助激活劑受到限制，導(dǎo)致HIF-1的羥基化發(fā)生衰減。HIF-1α在細(xì)胞質(zhì)中積累，隨后被轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，在細(xì)胞核中與HIF-1β亞基形成異二聚體，HIF-1α/β異二聚體與位于O2調(diào)控基因內(nèi)的低氧反應(yīng)元件的順式作用元件結(jié)合，介導(dǎo)細(xì)胞/組織適應(yīng)慢性或急性低氧，見(jiàn)圖1、2[10-11]。

Oxygen Labile：氧不穩(wěn)定狀態(tài)；HIF：缺氧誘導(dǎo)因子；bHLH：堿性螺旋-環(huán)-螺旋；PAS：PER-ARNT-SIM家族成員；ODD：氧依賴降解結(jié)構(gòu)域；N-TAD：N端反式激活結(jié)構(gòu)域；C-TAD：C端反式激活結(jié)構(gòu)域；EPAS1：內(nèi)皮PAS區(qū)域蛋白1；LZIP：亮氨酸拉鏈；Constitutively Expressed：持續(xù)性表達(dá)；ARNT：芳香烴受體核轉(zhuǎn)位因子；TAD：反式激活結(jié)構(gòu)域

Oxygen Concentration：氧濃度；Normoxia：常氧；Proteasome：蛋白酶體；Hypoxia：缺氧；PHD：脯氨酸羥化酶；FIH1：缺氧誘導(dǎo)因子 1抑制因子；α-KG：α-酮戊二酸；VHL：希佩爾-林道腫瘤抑制蛋白；Pro：脯氨酸；HIF：缺氧誘導(dǎo)因子；Asn：天冬酰胺；HRE：低氧反應(yīng)元件

2 HIF-1與惡性腫瘤的相互關(guān)系

2.1HIF-1促腫瘤的發(fā)生、發(fā)展 腫瘤的發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，與腫瘤細(xì)胞的代謝、細(xì)胞因子和細(xì)胞之間的相互作用以及腫瘤微環(huán)境密切相關(guān)。腫瘤細(xì)胞的快速增殖和血液供應(yīng)的缺乏導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部低氧，腫瘤細(xì)胞為了適應(yīng)低氧的微環(huán)境，需要激活最重要的調(diào)節(jié)途徑——HIF[12]。在實(shí)體腫瘤中，腫瘤細(xì)胞表達(dá)HIF-1轉(zhuǎn)錄因子，誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生過(guò)程中相關(guān)因子的表達(dá)，包括細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)、血管生成、細(xì)胞遷移、細(xì)胞轉(zhuǎn)移、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、耐藥性和腫瘤干細(xì)胞的維持[13]。多項(xiàng)研究表明，腫瘤細(xì)胞內(nèi)低氧能夠促進(jìn)血管生成、糖酵解、細(xì)胞侵襲、細(xì)胞存活和免疫逃避，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移[14-16]。

2.1.1HIF-1與腫瘤的促血管生成 在低氧狀態(tài)下，腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等介導(dǎo)腫瘤血管生成因子釋放[17]。HIF-1是誘導(dǎo)腫瘤血管生成的重要調(diào)節(jié)因子，參與血管通透性、內(nèi)皮細(xì)胞增殖、基膜降解、出芽、細(xì)胞遷移和管狀結(jié)構(gòu)生成，從而形成新生血管[18]。相關(guān)研究顯示，HIF-1調(diào)節(jié)多種血管生長(zhǎng)因子表達(dá)的編碼基因，包括血管生成素1和2、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、基質(zhì)衍生因子-1、血小板源性生長(zhǎng)因子B和胎盤生長(zhǎng)因子[19]。Wang等[20]的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，低氧誘導(dǎo)的HIF-1α在4T1小鼠乳腺癌的細(xì)胞壞死區(qū)可通過(guò)上調(diào)促血管生成因子促進(jìn)新生血管的異常生成。

腫瘤血管形成是一個(gè)多基因、多信號(hào)通路調(diào)控的復(fù)雜過(guò)程，血管生成導(dǎo)致血管密度增大和氧彌散距離減小[21]，腫瘤低氧微環(huán)境中HIF-1調(diào)節(jié)血管生成受腫瘤組織耗氧量增加和氧彌散距離減少的影響[22]。值得注意的是，在暴露于低氧應(yīng)激的內(nèi)皮中，HIF-1控制對(duì)低氧的初始或急性適應(yīng)至關(guān)重要，并能夠促進(jìn)原始血管網(wǎng)絡(luò)的形成，而HIF-2和HIF-3則在長(zhǎng)時(shí)間的氧耗盡后開(kāi)始表達(dá)，促進(jìn)并維持脈管系統(tǒng)的成熟和穩(wěn)定[23]。

2.1.2HIF-1與腫瘤的轉(zhuǎn)移、侵襲 腫瘤細(xì)胞的惡性程度表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞的無(wú)限增殖能力和轉(zhuǎn)移特性。腫瘤細(xì)胞快速增殖，其需氧量亦增加，但由于氧氣彌散的減少，腫瘤細(xì)胞處于低氧微環(huán)境[21]，低氧是腫瘤微環(huán)境的顯著特征之一，能夠促進(jìn)并提高腫瘤的侵襲性[24]。在低氧微環(huán)境中，腫瘤干/祖細(xì)胞及其子代通過(guò)誘導(dǎo)低氧區(qū)血管形成化較差的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生更具侵略性和生存優(yōu)勢(shì)的基因表型，腫瘤干細(xì)胞/祖細(xì)胞及其后代在疾病進(jìn)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程中常發(fā)生低氧，同時(shí)HIF-1α和HIF-2α的表達(dá)上調(diào)和活性增強(qiáng)。在腫瘤細(xì)胞中，HIF的上調(diào)可以發(fā)生在原發(fā)性腫瘤、繼發(fā)性腫瘤、轉(zhuǎn)移性前列腺癌、乳腺癌的低氧區(qū)、白血病細(xì)胞以及低氧狀態(tài)下的骨內(nèi)膜[25]。當(dāng)氧分壓降低時(shí)，HIF-1激活并上調(diào)相關(guān)細(xì)胞因子及信號(hào)通路，刺激并增強(qiáng)腫瘤轉(zhuǎn)移。HIF-1通過(guò)DNA芯片技術(shù)研究證明，超過(guò)2%的人類基因受到HIF-1的直接或間接調(diào)控[21]。相關(guān)研究顯示，腫瘤組織中HIF-1α的高表達(dá)增加了腫瘤細(xì)胞的侵襲能力，并誘導(dǎo)了鈣黏蛋白的丟失[26]，腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移范圍主要由HIF-1調(diào)控的基質(zhì)金屬蛋白酶及賴氨酸氧化酶決定，基質(zhì)金屬蛋白酶及賴氨酸氧化酶能夠減少或重塑細(xì)胞外基質(zhì)[27]，同時(shí)腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲能力高度依賴于腫瘤-基質(zhì)的相互作用，如細(xì)胞外基質(zhì)重塑和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化[28]，HIF-1的靶基因包括提高血管通透性的因子，如VEGF通過(guò)提高血管通透性使腫瘤局部微環(huán)境發(fā)生變化，有利于腫瘤細(xì)胞的滲出及轉(zhuǎn)移。已有研究表明，可通過(guò)調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、胃癌組織中的HIF-1α水平，降低癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力[29-31]。

2.1.3HIF-1在腫瘤中與微RNA(microRNA，miRNA)的相互作用 miRNA是一類大約由22個(gè)核苷酸組成的非編碼調(diào)控的單鏈小分子RNA，可與靶基因的3′非翻譯區(qū)結(jié)合，通過(guò)與靶基因信使RNA(messenger RNA，mRNA)堿基配對(duì)，進(jìn)而引導(dǎo)沉默復(fù)合體，降解mRNA并阻止mRNA轉(zhuǎn)錄，影響蛋白質(zhì)的表達(dá)水平，從而抑制基因的表達(dá)[32]。miRNA是基因轉(zhuǎn)錄后水平的重要調(diào)控因子，可以調(diào)節(jié)大約50%的蛋白質(zhì)編碼基因的活性[33]。研究證實(shí)，miRNA是HIF-1的重要調(diào)節(jié)介質(zhì)，同時(shí)HIF-1又可誘導(dǎo)特異性miRNA(即低氧相關(guān)miRNA)的表達(dá)[34-35]。HIF-1誘導(dǎo)的miRNA可影響腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等多種生物學(xué)行為。在許多實(shí)體瘤中，miRNA的啟動(dòng)子攜帶了HIF-1α的結(jié)合位點(diǎn)。在低氧環(huán)境下，miR-210顯著上調(diào)，上調(diào)后的miR-210通過(guò)抑制甘油-3-磷酸脫氫酶1的活性來(lái)增加HIF-1α的穩(wěn)定性，miR-210和HIF-1α形成正反饋[36]。微陣列數(shù)據(jù)表明，miRNA在低氧過(guò)程中具有上調(diào)或下調(diào)兩種作用形式[32，37]。Joshi等[29]研究顯示，在上皮性卵巢癌中，下調(diào)后的miR-199a通過(guò)上調(diào)HIF-1α的表達(dá)量激活賴氨酰氧化酶，賴氨酰氧化酶通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的穩(wěn)定性影響腫瘤的微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。在低氧條件下，部分miRNA起原癌/抑癌基因通過(guò)HIF-1α誘導(dǎo)的miR-382直接靶向作用于人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因，并通過(guò)抑制人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因促進(jìn)腫瘤血管的生成[37]。因此，HIF能夠正向或負(fù)向調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞中miRNA的含量，并通過(guò)相關(guān)酶的作用間接促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展或直接調(diào)控腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)，從而使腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為發(fā)生變化。

2.2HIF-1在惡性腫瘤治療中的作用

2.2.1HIF-1的抑制劑 HIF在惡性腫瘤的血管生成、侵襲及轉(zhuǎn)移等發(fā)生發(fā)展中起重要的調(diào)控作用，其相關(guān)抑制劑的研究對(duì)于腫瘤的治療具有重要意義。大多數(shù)HIF抑制劑的靶向目標(biāo)為HIF-1α和HIF-2α，HIF抑制劑主要通過(guò)以下作用機(jī)制抑制其活性：①影響HIF-α mRNA或抑制HIF-α蛋白合成。EZN-2968又稱RO 7070179，是一種含有16個(gè)與人HIF-1α mRNA 100%互補(bǔ)的核苷酸殘基的反義寡核苷酸，也是一種HIF-1α特異性的靶向劑，以劑量依賴性方式下調(diào)HIF-1α mRNA，可在5 nmol/L濃度下完全抑制HIF-1α mRNA的產(chǎn)生，EZN-2968的Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明，EZN-2968降低了HIF-1α亞基和靶基因的mRNA水平[38-39]。伏立諾他是一種組蛋白脫氫酶抑制劑，通過(guò)抑制組蛋白脫氫酶9降低HIF-1α亞基的蛋白質(zhì)水平，阻斷腫瘤血管生成，目前已被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤[40]。②抑制HIF-α亞基與HIF-β亞基形成的異二聚體。吖啶黃能夠直接結(jié)合HIF-α的PAS結(jié)構(gòu)域，抑制HIF-1α與HIF-β形成異二聚體，使HIF無(wú)法發(fā)揮作用[41]。③抑制HIF與DNA結(jié)合，HIF通過(guò)結(jié)合DNA上的低氧反應(yīng)元件的順式作用元件，在轉(zhuǎn)錄水平上激活靶基因。棘霉素是從一種鏈霉菌中分離的小分子抗生素，可特異性地與HIF-1和VEGF啟動(dòng)子區(qū)的HIF-1α的結(jié)合位點(diǎn)序列(5′- TACGTG-3′)結(jié)合，從而抑制低氧誘導(dǎo)VEGF的表達(dá)[42]。蒽環(huán)類和阿霉素可通過(guò)抑制HIF-1α與DNA的結(jié)合降低HIF-1α的活性[10]。④抑制HIF轉(zhuǎn)錄復(fù)合物形成。硼替佐米和兩性霉素通過(guò)增強(qiáng)天冬氨酸羥化酶和HIF-1或C端反式激活結(jié)構(gòu)域之間的相互作用來(lái)阻止P300的募集，進(jìn)而從功能上抑制HIF-1α的作用[10]。

2.2.2磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號(hào)通路抑制劑 PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路是影響細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育及調(diào)控的重要途徑，惡性腫瘤細(xì)胞中的PI3K被激活，并在細(xì)胞膜上產(chǎn)生磷脂酰肌醇三磷酸酯，磷脂酰肌醇三磷酸酯作為第二信使激活A(yù)kt，活化的Akt使mTOR磷酸化，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移及侵襲[43]。在低氧狀態(tài)下，低氧作為刺激因素激活了PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，導(dǎo)致HIF-1α表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展，其中mTOR是調(diào)節(jié)HIF-1的核心因子，雷帕霉素是mTOR的第一代抑制劑，但并不直接抑制mTOR活性，而是與FK506結(jié)合蛋白12和mTORC1中的FK506結(jié)合蛋白12雷帕霉素結(jié)構(gòu)域結(jié)合形成三元復(fù)合物，發(fā)揮變構(gòu)抑制劑的作用[44]。研究發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素以濃度依賴方式抑制多種腫瘤組織和動(dòng)物模型中腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，如乳腺癌、胰腺癌、黑素瘤、小細(xì)胞肺癌和肝癌。大豆抗毒素是一種新型的PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路抑制劑，通過(guò)阻斷PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路抑制HIF-1α翻譯，并阻止HIF-1α和熱激蛋白(heat shock protein，HSP)90結(jié)合，降低HIF-1的穩(wěn)定性[45]。肉桂醛是中藥肉桂的主要活性成分，具有降糖、減肥、抗菌及抗腫瘤等功能[46]。研究發(fā)現(xiàn)，肉桂醛通過(guò)抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路降低HIF-1α蛋白的合成，從而抑制由低氧誘導(dǎo)的血管生成和轉(zhuǎn)移[47]。

2.2.3HSP降低HIF-1的穩(wěn)定性 在溫度升高、低氧、缺血再灌注損傷、病毒感染、營(yíng)養(yǎng)不良、氧化應(yīng)激等狀態(tài)下，HSP的合成和表達(dá)量增多，其可參與多種客戶蛋白折疊并促進(jìn)蛋白質(zhì)成熟，保護(hù)客戶蛋白免受降解，維持蛋白穩(wěn)定性[48]。HIF-1α是HSP的客戶蛋白之一，在腫瘤細(xì)胞中，HSP90與HIF-1α的PAS結(jié)構(gòu)域結(jié)合，起到穩(wěn)定HIF-1α的作用[49]。同時(shí)，在惡性腫瘤細(xì)胞中，高表達(dá)的HIF-1α能刺激HSP90α的分泌，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[50]，因此抑制HSP90能夠降低HIF-1α的穩(wěn)定性，促使HIF-1α蛋白降解，HSP90α分泌減少，抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移。相關(guān)研究顯示，17-丙烯氨基-去甲氧基-格爾德霉素通過(guò)抑制HSP90影響HIF-1α的穩(wěn)定性，HIF-1α表達(dá)量下降，致使侵襲相關(guān)蛋白基質(zhì)金屬蛋白酶2和VEGF的表達(dá)量降低，從而抑制甲狀腺未分化癌細(xì)胞的侵襲能力[51]。AT-533是一種新型的HSP90抑制劑，可通過(guò)阻斷HIF-1α/VEGF/VEGF受體2信號(hào)通路抑制乳腺癌的生長(zhǎng)[52]。由此可見(jiàn)，HSP90作為分子伴侶對(duì)客戶蛋白HIF-1α起到穩(wěn)定作用，使用HSP90相關(guān)抑制劑能夠抑制表達(dá)HIF-1α的惡性腫瘤的細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移及侵襲。

2.2.4HIF-1增強(qiáng)化療藥物的耐藥性 腫瘤化療藥物的耐藥性是影響臨床腫瘤療效的主要因素，也是大多數(shù)晚期腫瘤患者和不可手術(shù)患者治療失敗的主要原因。氧氣對(duì)抗癌藥物活性具有一定的影響，化療藥物在低氧環(huán)境下對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用降低。有研究顯示，低氧條件下的某些腫瘤細(xì)胞的基因表型會(huì)發(fā)生改變，使腫瘤細(xì)胞適應(yīng)低氧微環(huán)境并對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性，如依托泊苷、阿霉素。關(guān)于HIF-1介導(dǎo)的耐藥機(jī)制還包括上調(diào)葡萄糖以及氧調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)，DNA過(guò)度復(fù)制，細(xì)胞周期阻滯，細(xì)胞代謝改變和遺傳不穩(wěn)定性[53]。此外，耐藥低氧誘導(dǎo)基因在抗腫瘤藥物的耐藥中也起到關(guān)鍵作用。HIF-1介導(dǎo)并調(diào)節(jié)藥物外排，并能夠在低氧環(huán)境下激活多重耐藥基因1，多重耐藥基因1編碼膜內(nèi)P-糖蛋白，P-糖蛋白屬于ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族，可作為藥物外排泵，在一定范圍內(nèi)降低細(xì)胞內(nèi)化療藥物的濃度[54]。低氧也是細(xì)胞自噬的驅(qū)動(dòng)因素，低氧誘導(dǎo)的自噬與耐藥之間存在一定的聯(lián)系。自噬是腫瘤細(xì)胞對(duì)化療誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的保護(hù)性反應(yīng)，能夠促使受損細(xì)胞的降解[55]。例如，在對(duì)順鉑的反應(yīng)中，低氧增強(qiáng)順鉑誘導(dǎo)的HIF-1自噬作用，抑制肺癌細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性[56]。低氧狀態(tài)下，通過(guò)激活HIF-1α/B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2/腺病毒E1B 19 000相互作用蛋白3/自噬相關(guān)基因1信號(hào)通路增強(qiáng)細(xì)胞自噬能力，從而介導(dǎo)膀胱癌對(duì)吉西他濱化療產(chǎn)生耐藥[57]。除內(nèi)在調(diào)控因素外，HIF-1介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的耐藥機(jī)制還存在一定的外在因素。相關(guān)證據(jù)表明，程序性細(xì)胞死亡受體1/程序性細(xì)胞死亡配體1(ligand of programmed death 1，PD-L1)也可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)常規(guī)化療藥物產(chǎn)生耐藥性。PD-L1是程序性細(xì)胞死亡受體1的主要配體，在髓系、淋巴細(xì)胞、正常上皮細(xì)胞和癌癥組織中均有表達(dá)。PD-L1在腫瘤中的高表達(dá)與腫瘤細(xì)胞免疫逃避密切相關(guān)，并且有助于抑制細(xì)胞凋亡[58-59]。Noman等[60]的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在低氧條件下，HIF-1可直接結(jié)合PD-L1近端啟動(dòng)子上具有轉(zhuǎn)錄活性的HIF-1α的結(jié)合位點(diǎn)，上調(diào)PD-L1表達(dá)。

2.2.5HIF-1降低放療的敏感性 目前，放療已成為惡性腫瘤治療的重要手段之一，約70%的腫瘤患者治療過(guò)程需要放療的干預(yù)，40%的腫瘤患者通過(guò)放療達(dá)到治愈[61]。放療在臨床中的應(yīng)用廣泛，但在治療過(guò)程中可能產(chǎn)生放療敏感性抵抗等，影響臨床療效。研究顯示，低氧可以通過(guò)抑制Akt/mTOR/p70核糖體S6蛋白激酶途徑增強(qiáng)電離輻射誘導(dǎo)的自噬，從而增強(qiáng)放射抵抗性[62]。Luo等[63]研究發(fā)現(xiàn)，沉默神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的HIF-1α能夠增強(qiáng)患者對(duì)放療的敏感性，提高療效。

3 小 結(jié)

HIF-1作為低氧條件下的重要轉(zhuǎn)錄因子，在惡性腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，并與腫瘤的生物學(xué)行為密切相關(guān)。HIF-1參與促進(jìn)腫瘤血管的生成，并可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移能力，鑒于HIF-1與腫瘤的廣泛聯(lián)系，HIF-1能夠作為惡性腫瘤治療過(guò)程中的藥物靶點(diǎn)，通過(guò)藥物的抑制作用降低或阻止腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移等特性，提高惡性腫瘤的治療效果。在低氧狀態(tài)下，腫瘤細(xì)胞通過(guò)改變基因表型、影響葡萄糖代謝、細(xì)胞凋亡和自噬等途徑，刺激腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性，增加了治療的難度，對(duì)于放療患者，HIF-1可以通過(guò)抑制Akt/mTOR/p70核糖體S6蛋白激酶信號(hào)通路降低放療的敏感性。因此利用有效藥物降低低氧狀態(tài)下腫瘤細(xì)胞HIF-1的表達(dá)，有助于降低患者對(duì)放化療的抵抗性，起到協(xié)同增敏的作用。HIF-1α的高表達(dá)可能成為預(yù)示胃癌不良預(yù)后的指標(biāo)之一[64]，隨著對(duì)HIF-1的結(jié)構(gòu)、功能、調(diào)控機(jī)制以及在腫瘤中作用的深入研究，將為惡性腫瘤的預(yù)防與治療開(kāi)辟新的方向。