胡博文 楊曉敏 任昌振 汪沁沁 梁春

鈉葡萄糖共轉運蛋白(SGLT)有多種亞型，分布于腎臟的主要是SGLT-1和SGLT-2，可在近曲小管將原尿中的鈉、葡萄糖同向重吸收回血液中，其中經SGLT-2重吸收的鈉、葡萄糖占90%。心血管疾病是糖尿病的主要并發(fā)癥之一，通過控制糖尿病降低并發(fā)心血管疾病的風險一直是該領域的研究熱點，但既往關于傳統降糖藥的研究顯示即使經過嚴格的降糖治療，2型糖尿病患者的心血管獲益仍然有限。

1 SGLT-2抑制劑防治心血管疾病的大型臨床研究

1.1 EMPA-REG OUTCOME試驗

2015年公布的恩格列凈對2型糖尿病患者心血管終點事件影響的試驗(EMPA-REG OUTCOME)共納入7 020例2型糖尿病伴心血管高風險的患者，隨機分為恩格列凈組和安慰劑組，將心源性死亡、非致命性心肌梗死或非致命性卒中作為主要心血管不良事件(MACE)，平均隨訪3.1年后，恩格列凈組中有10.5%(490/4 687)的患者發(fā)生MACE，而安慰劑組有12.1%(282/2 333)的患者發(fā)生MACE。與安慰劑組相比，恩格列凈組患者心源性死亡的相對風險降低38%，因心力衰竭(心衰)住院的相對風險降低35%，全因死亡相對風險降低32%。生存曲線分析提示恩格列凈減少患者心源性死亡、心衰導致的住院，以及降低全因死亡率的益處在用藥3個月內即已顯現。此外，恩格列凈不僅顯著降低患者因心衰惡化導致的再入院率，還能顯著降低因心衰發(fā)作的首次住院率，提示恩格列凈不僅能防止心衰惡化，還能在一定程度上預防糖尿病患者發(fā)生心衰[1]。

1.2 CANVAS研究

2017年公布的坎格列凈心血管評估研究(CANVAS)共納入14 142例有心血管病史或心血管高危因素的2型糖尿病患者，平均糖尿病病史13.5年，其中65.6%的患者合并心血管相關疾病。入組后患者隨機分為坎格列凈組和安慰劑組，平均隨訪3.6年。與安慰劑組(31.5‰)相比，坎格列凈組的MACE發(fā)生率(26.9‰)顯著降低[2]。

1.3 DECLARE-TIMI 58試驗

達格列凈心血管事件發(fā)生率評估的多中心試驗(DECLARE-TIMI 58)共納入17 160例有心血管疾病或有相關高危因素的2型糖尿病患者，中位隨訪時間為4.2年，結果顯示達格列凈在MACE的綜合安全性方面不劣于安慰劑(達格列凈組8.8%對安慰劑組9.4%)，但心血管疾病死亡率或心衰住院率降低(達格列凈組4.9%對安慰劑組5.8%)[3]。鑒于入組的17 000余例患者中有10 000余例無冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)，推測達格列凈對患者心血管事件的預防與患者是否有冠心病或心衰等病史關系不大。目前正在進行的試驗將評估達格列凈是否能使特定心衰患者獲益。

1.4 CREDENCE試驗

坎格列凈對糖尿病腎病患者腎臟及心血管結局影響的評估試驗(CREDENCE)共納入4 401例2型糖尿病伴腎病患者，腎小球濾過率估計值(eGFR)30～90 mL/(min·1.73 m2)且有蛋白尿(尿白蛋白/肌酐300～5 000 mg/g)的患者，先按患者的eGFR基線隨機分組[30～45、45～60、60～90 mL/(min·1.73 m2)]，再按1∶1隨機分為坎格列凈組或安慰劑組。試驗的主要終點事件是終末期腎病、血清肌酐加倍、腎臟或心血管死亡(非透析)的復合指標。經過平均2.6年的隨訪，坎格列凈組每1 000人·年的主要終點事件發(fā)生率為43.2%，比安慰劑組低30%。坎格列凈可使因腎臟原因死亡的相對風險降低34%，晚期腎病的相對風險降低32%。此外，相關的心血管死亡、心肌梗死或卒中的風險以及因心衰住院的風險也降低[4]。

1.5 DAPA-HF試驗

關于2型糖尿病患者的心血管結局的臨床試驗表明，SGLT-2抑制劑對預防嚴重心衰事件具有顯著效果，主要是對沒有被診斷為心衰的患者[5]。以往的試驗并沒有將心衰作為明確的終點事件。因此，達格列凈對慢性心衰患者心衰惡化或心血管死亡發(fā)生率影響的研究(DAPA-HF)將心衰作為主要終點事件[6]。該試驗共納入4 744例紐約心臟病協會心功能分級Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ級伴左室射血分數≤40%的慢性心衰患者，隨機分為達格列凈治療組和安慰劑組。觀察的主要終點事件為心源性死亡或心衰惡化(因心衰住院或因心衰而進行緊急檢查)。經過平均1.5年的隨訪，達格列凈組有16.3%(286/2 373)的患者發(fā)生MACE，而安慰劑組有21.2%(502/2 371)發(fā)生MACE。達格列凈組有10.0%(237/2 373)發(fā)生首次惡化的心衰事件，而安慰劑組有13.7%(326/2 371)。兩組的心源性死亡率分別為9.6%(227/2 373)和11.5%(273/2 373)，全因死亡率分別為11.6%(276/2 373)和13.9%(329/2 371)，上述結果在是否合并糖尿病的亞組分析中均無統計學差異。對于射血分數降低的心衰(HFrEF)患者來說，無論是否伴有糖尿病，接受達格列凈治療均可減少心衰惡化或心源性死亡。

2 SGLT-2抑制劑心血管保護作用的可能機制

SGLT-2抑制劑的心血管保護機制尚未闡明。有學者提出SGLT-2抑制劑通過減少血糖相關心臟毒性而保護心血管系統，但并未發(fā)現其他傳統降糖藥物有確切的心血管保護作用。有研究指出，當eGFR下降時，SGLT-2抑制劑的降糖作用會部分下降，但仍具有心血管保護作用。這表明SGLT-2抑制劑的心血管保護作用可能并不依賴或不完全依賴于降糖作用。

2.1 改善心室負荷

SGLT-2抑制劑通過利鈉和利尿作用改善心室負荷狀態(tài)，進而發(fā)揮心血管保護作用。然而，DAPA-HF試驗顯示，達格列凈對利鈉肽無明顯作用，也不能增強其他利尿劑效果。此外，增強利尿并不能減少心血管疾病的死亡率[7]。SGLT-2抑制劑不同于其他傳統利尿劑，在對達格列凈和氫氯噻嗪的比較研究中發(fā)現，經過12周的治療，達格列凈降低了患者血漿體積、增加了紅細胞總數，而氫氯噻嗪無相關作用[8]。另外，SGLT-2抑制劑可促進尿酸排泄，而傳統利尿劑則會使血清尿酸水平升高，這可能也解釋了兩類藥物使患者心血管獲益的機制有差異[9]。

2.2 改善心臟代謝

SGLT-2抑制劑可通過改善心臟能量代謝和底物利用效率等方式，增強心臟效能和心輸出量。糖尿病患者不能有效利用葡萄糖，而是過度依賴游離脂肪酸(NEFA)作為生成三磷酸腺苷(ATP)的底物，導致游離脂肪中間體的蓄積，損害肌漿網的鈣攝取，加重心臟舒張功能障礙[10]。研究發(fā)現SGLT-2抑制劑可以使酮體β-羥丁酸(βOHB)少量增加。β-羥丁酸是一種“超級燃料”，可被心肌優(yōu)先利用(而不是NEFA和葡萄糖)以供能，不僅可以改善心衰患者的心功能，而且能提高其機械效率[11]。對心肌梗死豬模型的初步研究表明，恩格列凈增加了心肌酮體的消耗，降低了心肌葡萄糖的消耗和乳酸的生成[12]，這為上述觀點提供了證據。

2.3 影響心肌細胞鈉氫交換

心肌細胞內鈉離子水平升高阻礙線粒體的抗氧化作用，促進氧化應激，破壞心肌細胞的收縮力和穩(wěn)態(tài)。已有研究證實了SGLT-2抑制劑可以減少細胞內鈉離子水平，且該作用并不依賴于血糖的降低。有學者認為SGLT-2抑制劑可能直接抑制心肌的鈉氫交換(NHE)1亞型蛋白[13]。NHE-1激活引起細胞質內鈉和鈣的增加，這在心衰的實驗模型得到證實。Baartscheer等[14]發(fā)現恩格列凈可以抑制心肌細胞NHE，降低胞質內鈉和鈣水平，同時增加線粒體內鈣水平。在NHE-1被阻滯的情況下使用SGLT-2抑制劑，其心血管保護效果也會降低。由于SGLT-2受體并不在心肌表達，故其影響心肌細胞NHE的機制仍不清楚。另外，腎臟有NHE-3表達，實驗證明SGLT-2與NHE-3可相互影響，推測SGLT-2抑制劑通過下調近端小管上NHE-3的活性，促進鈉排泄而發(fā)揮腎臟保護作用[15-16]。

2.4 抑制心臟纖維化

SGLT-2抑制劑可能直接參與調控心臟成纖維細胞的表型和功能。在心肌梗死大鼠模型中，達格列凈通過增加M2型巨噬細胞的活化和抑制肌成纖維細胞的分化抑制膠原合成，具有明顯的抗心臟纖維化作用[8]。使用人類心臟成纖維細胞進行的研究表明，恩格列凈可以明顯減少轉化生長因子(TGF)-β1誘導的成纖維細胞活化，可全面抑制包括Ⅰ型膠原、α平滑肌肌動蛋白、結締組織生長因子和基質金屬蛋白酶2等促纖維化標志物[12]。

2.5 調節(jié)脂肪因子

脂肪因子生成和作用的改變是心血管疾病和胰島素抵抗形成的一種普通機制，尤其是對于肥胖患者。SGLT-2抑制劑可能通過恢復促炎脂肪因子和抗炎脂肪因子的平衡來實現患者心血管獲益。有學者推測SGLT-2抑制劑可以降低脂肪因子——瘦素的水平，而瘦素可能在鈉調節(jié)、心臟炎性反應和纖維化中發(fā)揮作用[16]。一項為期52周的臨床研究表明，與磺酰脲類降糖藥格列美脲相比，坎格列凈使血清瘦素水平降低了25%，同時使脂聯素水平升高17%[17]。

2.6 誘導自噬

有學者推測SGLT-2抑制劑可通過模擬營養(yǎng)和氧氣剝奪，激活自噬以清除功能障礙的線粒體，減少冠狀動脈微循環(huán)的損傷，增強心肌收縮功能，減少心肌壞死[17]，但具體機制尚不明確。目前認為可能與單磷酸腺苷依賴的蛋白激酶(AMPK)、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴性去乙酰化酶(SIRT)-1、缺氧誘導因子(HIF)相關通路有關，即SGLT-2抑制劑通過促進酮體的生成，激動AMPK、SIRT、HIF-1α等介導的通路，誘導自噬，從而發(fā)揮細胞“內部清理”和抗炎效應，為心血管提供保護[18-22]。

3 尚待解決的問題

(1) SGLT-2抑制劑對HFrEF和射血分數保留的心衰(HFpEF)的心血管保護作用是否相同。 DECLARE-TIMI58研究[3]根據入組患者的左室射血分數(LVEF)進行分層分析，發(fā)現達格列凈可顯著降低HFrEF患者的心衰住院率，減少心源性死亡，但對HFpEF患者并無此效果， SGLT-2抑制劑對不同心衰亞型的作用仍有待進一步研究。

(2) SGLT-2抑制劑是否可以逆轉2型糖尿病患者的心臟病理性重構。盡管研究表明恩格列凈可能與左室容積減小和舒張功能改善有關[23]，但仍缺乏充足的證據。目前開展的EMPA-HEART研究通過心臟磁共振成像評價恩格列凈對左心室質量的影響，是探索SGLT-2抑制劑對心室重構影響的重要研究。