★ 吳凡 李澤庚 董昌武 周雪梅（.安徽中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院 合肥 300；.安徽省中醫(yī)藥科學(xué)院中醫(yī)呼吸病防治研究所 合肥 30038）

肺系病包括肺臟本病及相關(guān)疾病，肺臟本病如咳嗽、喘證、肺脹、肺痿、肺癰等，與西醫(yī)呼吸系統(tǒng)疾病類似；相關(guān)疾病見于感冒、癮疹、鼻鼽、痰飲、水氣等，肺臟本病與相關(guān)疾病可相互影響，互相傳變［1］。證候，是疾病發(fā)生發(fā)展中某一階段本質(zhì)的反映，可以揭示疾病當(dāng)前的病位，病性、病機等［2］，是中醫(yī)學(xué)認識、診斷、治療以及評判的核心及特有物質(zhì)［3］。病證結(jié)合既是最常見的臨床診療思路，同時也是證候?qū)W研究的有效切入點。本文從文獻、基礎(chǔ)和臨床三個方面對近十年來的肺系病證候?qū)W研究成果進行綜述并開展部分論述。

1 文獻研究

中醫(yī)文獻作為主要載體在中醫(yī)藥傳承過程中發(fā)揮重要作用，為中醫(yī)藥科學(xué)研究的源頭活水；整理、挖掘中醫(yī)文獻對于推動中醫(yī)藥科學(xué)研究有著重要意義。梳理肺系病證相關(guān)文獻能夠?qū)υ摬∽C理論知識進行溯源考證，為臨床和實驗研究提供借鑒；同時結(jié)合現(xiàn)代人工智能等高科技手段，系統(tǒng)整合、梳理肺系病證相關(guān)數(shù)據(jù)，運用現(xiàn)代統(tǒng)計技術(shù)進行分析，對于規(guī)范和明確肺系病證候?qū)W研究當(dāng)中的證候分布及證候要素等具有重要意義。

1.1 病證考證肺系病證考證為中醫(yī)藥科技人員研究方向之一，并持續(xù)開展。宋建平等［4］通過研讀《內(nèi)經(jīng)》《金匱要略》及晉、唐有關(guān)的中醫(yī)文獻，梳理了肺萎的概念及證治源流。孫輝［5］通過探析肺脹源流，系統(tǒng)整理了肺脹的病因病理、臨床證候、辨證論治等相關(guān)知識，為肺脹的中醫(yī)理論研究和臨床治療提供參考。鄭海英等［6］從病名、病因病機、證候3個方面對哮喘病的源流進行考證，旨在為指導(dǎo)現(xiàn)代臨床治療哮喘病提供理論依據(jù)。江道斌等［7］從學(xué)術(shù)源流、歷代治驗、個人體會等方面對膀胱咳進行系統(tǒng)整理，探討其證治規(guī)律，為臨床提供有益借鑒。張華敏等［8］查閱歷代文獻，對“肝火犯肺證”的發(fā)展源流作一梳理并系統(tǒng)考證，以期達到理其脈絡(luò)，溯其源流的目的。陸穎等［9］對陽虛與肺積的發(fā)生、發(fā)展或轉(zhuǎn)歸進行文獻整理，結(jié)合現(xiàn)代研究及臨床實踐進行分析和總結(jié)，得出陽虛不僅是肺積發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸等階段的重要影響因素，同時也是肺積發(fā)展的主要結(jié)果之一。

1.2 證候分布近階段，通過文獻檢索，采用頻數(shù)、因子分析、聚類分析及二元 Logistic回歸分析等方法分析肺系病證的證型及癥狀信息，篩選出肺系病的證型已經(jīng)成為應(yīng)用較為廣泛的一種證候?qū)W研究模式。張丹丹等［10］檢索文獻數(shù)據(jù)庫，運用聚類分析進行統(tǒng)計得出風(fēng)溫肺熱病臨床常見證候有風(fēng)熱犯肺證、肺氣陰兩虛證、濕熱內(nèi)蘊證、痰熱壅肺證、氣虛濕困證及邪入少陽證，且各證型間存在一定傳變規(guī)律。李宣霖等［11］通過因子分析與聚類分析等方法分析現(xiàn)代名老中醫(yī)診治支氣管哮喘的文獻，支氣管哮喘的臨床常見證候有痰熱壅肺證、風(fēng)寒襲肺證、肺脾氣虛證、肺氣虛證、肺氣陰兩虛證，每個證候均有癥狀特異性。

1.3 證素組合證素即構(gòu)成證候名稱的基本要素，分為病位及病性兩類要素［12］。證素篩選能揭示病證之要點，可使中醫(yī)證候?qū)W研究逐漸趨于客觀化和規(guī)范化［13］。劉三峰等［14］通過挖掘近10年相關(guān)文獻，對數(shù)據(jù)進行規(guī)范處理，篩選、提取證素并進行統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)，咳嗽病常見于痰濁阻肺、風(fēng)熱犯肺、痰熱壅肺；常見病位和病性證素分別為肺、腎及痰、熱、氣虛、陰虛。宋玉格等［15］檢索現(xiàn)代百余年名老中醫(yī)診治肺癰的文獻，對證素進行頻次頻率統(tǒng)計及聚類分析，得出肺癰的10個證素中，熱、痰、風(fēng)、陰虛等病性證素最為常見；病位常見于肺，涉及胃、脾、腎等證素；熱與肺最相關(guān)，兩病性證素組合和單一病性證素較為常見。

2 基礎(chǔ)研究

肺系病證候?qū)W基礎(chǔ)研究，以往主要通過分子生物學(xué)技術(shù)（蛋白質(zhì)印跡、 酶聯(lián)免疫吸附實驗、低通量芯片等）檢測器官、細胞、組織結(jié)構(gòu)等，希望能為證候微觀化研究找到特異性指標(biāo)作為客觀依據(jù)。但此法檢測的指標(biāo)是單一并且孤立的，不能體現(xiàn)中醫(yī)證候的整體特性。在此背景下，研究者開始引入系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)，在某個特定時間，對機體各個層面生命活動物質(zhì)開展定性和定量分析，并發(fā)現(xiàn)其中的特性與規(guī)律，以期把孤立的物質(zhì)及所有器官聯(lián)系在一起，與中醫(yī)證候的整體性相對吻合。

2.1 基因組學(xué)與肺系病證候?qū)W研究基因組學(xué)通過基因分型芯片、基因組雜交陣列芯片、轉(zhuǎn)錄水平基因表達分析芯片及各種數(shù)據(jù)庫分析軟件，關(guān)聯(lián)分析候選基因和全基因組的關(guān)系，對于揭示中醫(yī)證候理論的內(nèi)涵和微觀機制有科學(xué)意義［16］。李澤庚等［17］發(fā)現(xiàn)基因芯片技術(shù)能有效篩查出肺氣虛證患者T淋巴細胞相關(guān)差異表達基因。張永軍等［18］對273例確診為非小細胞肺癌患者進行分型，其中氣陰兩虛108例、脾虛痰濕77例、氣血瘀滯30例及陰虛內(nèi)熱58例；探討肺癌中醫(yī)證型與表皮生長因子（EGFR）基因18，19，20及21外顯子突變的相關(guān)性,得出肺癌氣血瘀滯型患者EGFR 20外顯子突變率較高的結(jié)論。熊紹權(quán)等［19］從cDNA芯片篩選肺癌脾虛痰濕證的相關(guān)基因，顯示肺癌脾虛痰濕證患者血液基因表達譜具有相對特異性。

2.2 蛋白組學(xué)與肺系病證候?qū)W研究蛋白質(zhì)是基因功能的載體與執(zhí)行者，基因與蛋白并非一一對應(yīng)關(guān)系，一個基因可以產(chǎn)出多個蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)組的組成遠比基因組龐大且復(fù)雜，基因組學(xué)的研究不能代替蛋白質(zhì)組學(xué)的研究，蛋白質(zhì)組學(xué)的研究是對前者的繼承與發(fā)展［20］。蛋白組學(xué)較基因組學(xué)而言，具有動態(tài)性、多樣性和無限性的特點，有利于從新的角度認識證候。王遠照等［21］采用蛋白組學(xué)技術(shù)檢測小兒哮喘緩解期肺脾氣虛證候的特異性血清蛋白峰，建立小兒哮喘緩解期肺脾氣虛證候的證候模型。王平等［22］對正常和肺氣虛兩組大鼠肺組織蛋白圖譜進行蛋白質(zhì)組學(xué)分析，鑒定出14個差異表達蛋白，其中5個表達下調(diào)，9個表達上調(diào)。管艷等［23］運用雙向熒光差異凝膠電泳技術(shù)，鑒別非小細胞肺癌脾虛痰濕證血清和其他證型血清蛋白圖譜的差異，初步篩選了6個差異蛋白。

2.3 代謝組學(xué)與肺系病證候?qū)W研究代謝組學(xué)是通過分析生物體液等終末小分子代謝物的變化，揭示整體生命的動態(tài)過程和調(diào)控規(guī)律的一種方法［24］。代謝組學(xué)具有時相性、動態(tài)性、整體性、系統(tǒng)性的特點，與中醫(yī)的整體觀、系統(tǒng)觀相應(yīng)，能夠在中醫(yī)證候研究上發(fā)揮一定優(yōu)勢。李澤庚等［25］運用尿液代謝組學(xué)方法發(fā)現(xiàn)COPD穩(wěn)定期肺氣虛證患者存在代謝譜改變，通過中醫(yī)藥干預(yù)，其代謝譜具有積極的變化。劉志剛等［26］運用代謝組學(xué)技術(shù)檢測COPD肺氣虛證大鼠模型及其中藥干預(yù)的血漿標(biāo)本，探索可能存在的生物標(biāo)記物。陶嘉磊等［27］采用氣相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)分析小兒支氣管哮喘發(fā)作期非痰熱阻肺證及痰熱阻肺證的尿液代謝物，發(fā)現(xiàn)支氣管哮喘發(fā)作期不同證型間存在不同代謝標(biāo)記物與代謝通路。

3 臨床研究

臨床資料為證候研究的來源之一，通過對臨床患者的證候相關(guān)信息進行調(diào)查分析，提取反映臨床實際的證素并建立規(guī)范、客觀、可行、公認的證候分型和診斷標(biāo)準(zhǔn)。韓笑等［28］收集伴癌因性疲乏（CRF）肺癌患者的相關(guān)資料，采用Piper疲乏量表評估CRF程度，并采用單證及單證組合方式，總結(jié)肺癌CRF的中醫(yī)證型分布廣，多為2個以上證型合并，且以虛實夾雜證為主。許晉東等［29］對319例原發(fā)性支氣管肺癌患者圍繞一般狀況評價表、自制中醫(yī)證候表及24項漢密爾頓抑郁量表（Hamilton）等進行評分，并對合并抑郁患者進行中醫(yī)辨證分型及證素特征的描述性分析，肺癌患者抑郁發(fā)生率較高，氣陰兩虛證和痰瘀互結(jié)證患者更易合并抑郁，病位多見于肺、脾、腎、肝四臟，輕中度抑郁患者多見于氣陰兩虛證，重度抑郁患者多以痰瘀互結(jié)證為主。王至婉等［30］收集17家三甲中醫(yī)院支氣管哮喘患者病例，運用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進行頻率的統(tǒng)計描述及Logistic回歸方法分析，篩選出外寒內(nèi)飲證等10種常見哮喘證候，主癥和次癥可作為證候診斷依據(jù)。

4 問題和展望

肺系病的證候?qū)W研究從文獻、基礎(chǔ)及臨床三個方面開展，取得了一定成果，但仍然存在諸多問題值得思考并亟待解決。肺系病證候文獻研究主要聚焦于某個時間節(jié)點，缺乏證候傳變規(guī)律研究，導(dǎo)致研究結(jié)果與實際情況出現(xiàn)偏差；基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)作為系統(tǒng)生物學(xué)當(dāng)中的重要技術(shù)從不同層面初步揭示了肺系病證候的微觀分子基礎(chǔ)，有望為證候的客觀化提供支撐依據(jù)，但篩選出的潛在標(biāo)志物數(shù)量過多，且缺乏進一步深入分析其具體的生物學(xué)意義，對于潛在標(biāo)志物之間的關(guān)聯(lián)作用研究甚少，不足以成為肺系病證候的診斷依據(jù)；臨床研究樣本標(biāo)準(zhǔn)、肺系病證候分類、診斷標(biāo)準(zhǔn)以及研究分析方法不一等多種因素，導(dǎo)致肺系病證候臨床研究結(jié)果無法參照。

新時代下開展肺系病的證候研究，要具有新時代特點，同時不能脫離證候?qū)W的基本特征。李梢［31］提出從網(wǎng)絡(luò)角度研究證候生物學(xué)基礎(chǔ)的探索 ,建立了基于網(wǎng)絡(luò)的“表型-生物分子-藥物”理解和研究病證關(guān)系的框架 ,由此進一步提出證候生物分子網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)想 ,并以寒證與熱證為例進行研究，構(gòu)建了中醫(yī)證候?qū)W全新的研究策略和模式。在大數(shù)據(jù)的時代背景下，積極發(fā)揮計算、統(tǒng)計和高通量組學(xué)等技術(shù)，通過“網(wǎng)絡(luò)”這一整體視角來認識生命活動機制，一方面符合中醫(yī)學(xué)整體觀特性，同時可以作為分析多變性、模糊性、復(fù)雜性、隱匿性特點的證候信息的新手段。通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù)，直接發(fā)現(xiàn)具有相關(guān)性的生物靶標(biāo)群，并通過實驗研究、臨床調(diào)查和文獻挖掘來佐證，這種“系統(tǒng)性”和“預(yù)測性”的研究思路對肺系病證候研究的規(guī)范化和客觀化有著良好的指導(dǎo)意義。