李 濤，廖玉華，陽 瑾，李 海

1.赤壁市人民醫(yī)院普外二科(湖北 赤壁 437300) 2.寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院普外科(寧夏 銀川 750004)

肝動脈化療栓塞(Transcatheter Arterial Chemoembolization，TACE)是一種創(chuàng)傷較小的介入療法，針對它運用和療效的爭論一直沒有停止。一些學者認為這一方法安全有效，值得臨床廣泛應(yīng)用，認為具有微小血管浸潤的肝細胞癌患者術(shù)后接受輔助TACE后長期生存率較單純行部分肝切除術(shù)的患者明顯提升[1-2]。另一些學者研究顯示[3]單獨應(yīng)用TACE較聯(lián)合放療的TACE明顯具有更高的肝癌復(fù)發(fā)率。Farinati等[4]認為TACE不適用于所有肝癌，對巴塞羅那分期B期(BCLC-B)的患者該療法并不是最佳方案。目前針對TACE治療的有效性與安全性仍存在較大爭議，尤其是對術(shù)后應(yīng)用TACE這一綜合治療方法的療效仍需要更多研究進行評估，本研究對234例肝癌患者的病例資料進行回顧性分析，旨在評估對肝癌復(fù)發(fā)高風險患者術(shù)后進行TACE的價值，探索TACE對降低肝癌復(fù)發(fā)風險和延長患者生存率的作用，以期為臨床肝癌復(fù)發(fā)高風險患者的治療方案選擇提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2011年3月-2017年3月在赤壁市人民醫(yī)院普外二科接受治療的234例肝癌患者的病例資料，納入標準：①臨床資料完整；②患者肝功能Child-Pugh分級為A或B級；③手術(shù)方式為根治性切除術(shù)，且達到肉眼下完全切除，術(shù)后病理亦顯示切緣無癌組織殘留；④經(jīng)病理學診斷為肝細胞癌；⑤病灶局限，不存在肝內(nèi)、外轉(zhuǎn)移。排除標準：①具有TACE禁忌證；②圍術(shù)期死亡者；③隨訪過程中因非腫瘤或腫瘤并發(fā)癥死亡者。其中107例患者接受根治術(shù)聯(lián)合TACE治療(聯(lián)合組)；127例僅接受單純根治術(shù)治療(根治術(shù)組)。聯(lián)合組男70例，女37例，年齡25～76歲，平均(64.23±6.74)歲；根治術(shù)組男75例，女52例，年齡28～77歲，平均(65.16±7.58)歲?；颊呋蚣覍僭谛g(shù)前均簽署知情同意書，該研究獲醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1 肝癌根治術(shù) 所有患者均采用腹腔鏡下肝癌根治術(shù)。術(shù)中維持12～14 mmHg氣腹壓力，采用四孔法切肝，于肚臍上緣或下緣設(shè)置觀察孔，操作孔位置根據(jù)所見瘤灶設(shè)置，以利于術(shù)中操作：①游離肝臟：首先確定腫瘤位置，依據(jù)位置選擇性離斷肝臟周圍結(jié)構(gòu)；②離斷肝臟：切緣均距腫瘤外緣>1 cm，先以電刀確定預(yù)切線，再行肝包膜切開，用超聲刀逐步切斷病灶周圍肝臟，如遇肝內(nèi)血管、膽管則用凝固、絲線結(jié)扎等手段離斷，必要時用鈦夾夾閉后切斷或用切割閉合器。視具體情況切斷入肝血流，通常阻斷第一肝門；③肝斷面處理：一般采用雙極電凝凝固滲血斷面，以防膽漏，結(jié)扎活動性出血點，并用止血材料覆蓋創(chuàng)面，放置引流管；④收集標本：標本以取物袋包裹，從穿刺孔連線切口中取出。

1.2.2 TACE治療方法 經(jīng)股動脈穿刺，置入導(dǎo)管，以Seldinger法將導(dǎo)管置入肝動脈，用DSA系統(tǒng)進行肝動脈造影，明確需進行化療栓塞的區(qū)域。給予化療藥物：卡鉑(上海紀寧實業(yè)有限公司，批號100322-200101)100～200 mg、5-氟尿嘧啶(上海旭東海普藥業(yè)，批號FA15101)0.5～1 g，栓塞藥物：表阿霉素(浙江海正藥業(yè)股，批號08100313)30～50 mL、碘油2～10 mL。術(shù)后予以常規(guī)加壓包扎、水化等處理?；颊咭暺洳∏榍闆r行1～3次TACE術(shù)，每3～4周1次，平均2.1次?；颊邚?fù)發(fā)后根據(jù)具體情況給予二次手術(shù)、序貫TACE和(或)放療、常規(guī)化療等治療。

1.2.3 隨訪及觀察指標 所有患者均行為期2年的隨訪，首次隨訪為根治術(shù)完成后1個月，之后每隔1個月當面隨訪或電話隨訪1次。終點事件為：患者自入組之日起于隨訪期間因肝腫瘤復(fù)發(fā)、出現(xiàn)其他器官轉(zhuǎn)移或出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥而死亡。隨訪刪失定義為：患者失訪，中途退出，拒絕配合治療，或因非腫瘤相關(guān)原因死亡。原始資料均參照患者住院病歷資料、手術(shù)記錄等。觀察指標包括患者年齡、性別比例、腫瘤是否侵及包膜、是否侵及肝內(nèi)大血管、周圍是否存在衛(wèi)星灶、是否存在乙肝史、腫瘤大小、腫瘤分化程度。

2 結(jié)果

2.1兩組一般資料比較兩組患者年齡、腫瘤大小、性別、腫瘤分化程度等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2兩組術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率比較聯(lián)合組術(shù)后6、12個月復(fù)發(fā)率低于根治術(shù)組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組術(shù)后復(fù)發(fā)率比較[n(%)]

2.3兩組術(shù)后2年內(nèi)生存時間比較隨訪結(jié)束時，聯(lián)合組失訪8例，有24例至隨訪結(jié)束時仍然存活，其余均在2年隨訪中因肝癌及其并發(fā)癥或其他相關(guān)原因而死亡；根治術(shù)組失訪8例，有30例至隨訪結(jié)束時仍然存活，其余均在2年隨訪中因肝癌及其并發(fā)癥或其他相關(guān)原因而死亡。Kaplan-Meier生存曲線(圖1)顯示，聯(lián)合組患者術(shù)后平均生存時間19.0個月(95%CI:17.754～20.331)長于根治術(shù)組術(shù)后平均生存時間14.3個月(95%CI:12.891～15.693)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.106，P<0.05)。

圖1 兩組患者術(shù)后2年生存曲線比較

2.4影響兩組患者復(fù)發(fā)的單因素分析將可能影響肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率的影響因素(腫瘤是否侵及包膜、是否侵及肝內(nèi)大血管、周圍是否存在衛(wèi)星灶、是否存在乙肝史、腫瘤大小、腫瘤分化程度)逐個納入COX風險比例模型中進行單因素分析，結(jié)果顯示：腫瘤大小、腫瘤分化程度對兩組患者的疾病復(fù)發(fā)均無顯著影響(P>0.05)，是否存在乙肝史、腫瘤是否侵及包膜、是否侵及肝內(nèi)大血管、周圍是否存在衛(wèi)星灶對疾病復(fù)發(fā)均有影響(P<0.05)，見表3、4。

表3 聯(lián)合組患者復(fù)發(fā)因素的COX單因素分析

表4 根治術(shù)組復(fù)發(fā)因素COX單因素分析

2.5影響兩組患者復(fù)發(fā)的多因素分析多因素COX回歸分析結(jié)果顯示：在兩組中是否存在乙肝史、腫瘤是否侵及包膜、是否侵及肝內(nèi)大血管、周圍是否存在衛(wèi)星灶是兩組共同的復(fù)發(fā)獨立影響因素；進一步分析發(fā)現(xiàn)，根據(jù)RR值，以上因素對兩組復(fù)發(fā)率的影響程度相近，均屬危險因素。對患者復(fù)發(fā)的影響從大到小依次是：是否侵及肝內(nèi)大血管、是否侵及包膜、患者是否有乙肝史、腫瘤周圍是否存在衛(wèi)星灶，見表5、6。

表5 聯(lián)合組患者復(fù)發(fā)因素COX多因素分析

表6 根治術(shù)組患者復(fù)發(fā)因素COX多因素分析

3 討論

研究顯示[5]肝癌的相對5年生存率僅有16.6%，且肝癌每年導(dǎo)致的死亡人數(shù)也在急劇上升，其速度是所有腫瘤中最快的。不僅如此，亞洲人群的肝癌發(fā)病率是全世界之首。更不幸的是，在少數(shù)有機會進行根治術(shù)切除病灶的患者中，術(shù)后復(fù)發(fā)率仍高達50%～70%，即使是肝移植術(shù)后也高達8%～21%[6]，可見肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)已經(jīng)成為亟待解決的重要問題。研究顯示[7]腫瘤侵犯包膜、侵犯肝內(nèi)大血管等因素顯著增加患者術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)率。且二次手術(shù)無論從手術(shù)風險、身體承受能力還是經(jīng)濟負擔方面都無疑會給患者造成很大的負擔，雖然近年來出現(xiàn)了很多諸如射頻消融、經(jīng)皮乙醇注射、經(jīng)動脈栓塞、經(jīng)動脈化療等新療法，但被運用多年的TACE作為一種創(chuàng)傷小、風險相對小且比較經(jīng)濟的療法在這方面具有很大的應(yīng)用空間。

TACE利用進行動脈栓塞時選擇性沉積于微小癌灶內(nèi)的碘油作為載體，在栓塞腫瘤血管的同時將一定劑量化療藥物較為精確的釋放到腫瘤組織中，從而很大程度地避免了化療藥物的全身副反應(yīng)[8]。從理論上說，它是一種雙管齊下的治療方法。但事實上對其療效，尤其是術(shù)后TACE的療效，學者們?nèi)匀淮嬖诤艽蠓制?，一些研究者觀察到TACE聯(lián)合微波消融能顯著降低肝癌患者的甲胎蛋白(AFP)水平、復(fù)發(fā)率，并且延長患者生存時間[9]，也有學者認為[10]TACE能夠改善患者生存時間，但仍然需要更多的多中心隨機雙盲實驗證實。Tan等[11]研究顯示在腫瘤侵及門靜脈的患者中采用單純TACE并非最佳選擇，聯(lián)合門靜脈栓塞術(shù)進行治療收益更佳。雷君等[12]進行的涉及14項研究的系統(tǒng)回顧結(jié)果顯示，與單純根治術(shù)相比術(shù)后輔助TACE能夠有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，但尚不能認為其對術(shù)后生存率有顯著影響。本研究結(jié)果則顯示術(shù)后TACE不僅能夠有效降低術(shù)后肝癌患者的早期復(fù)發(fā)率，而且能顯著提高患者的術(shù)后生存時間。筆者認為，手術(shù)雖然是治療肝癌的有效療法，但也會導(dǎo)致發(fā)熱、感染、血轉(zhuǎn)氨酶升高、上消化道出血等副作用，同時對肝功能造成較大損傷，在患者肝功能儲備不足的情況下，未必能夠承受反復(fù)手術(shù)所帶來的打擊，其風險不言而喻。術(shù)后TACE能夠較為精準地清除手術(shù)無法切除的微小癌灶，同時避免化療藥物大部分的副作用。但TACE本身也存在細菌性腹膜炎、胸腔積液、肝膿腫、肝損傷等副作用及并發(fā)癥，這可能是導(dǎo)致很多研究結(jié)果顯示它對術(shù)后生存率無改善的原因。

手術(shù)切除后腫瘤復(fù)發(fā)是肝癌患者術(shù)后的主要死因，尤其對乙肝病毒相關(guān)性肝癌患者。其機制在于腫瘤在纖維化的肝臟組織中重新生成，以及一些極微小的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶以至于手術(shù)無法完全切除，尤其是影像學顯示存在衛(wèi)星灶以及微血管浸潤的情況[13]。研究提示[14]絕大多數(shù)肝癌復(fù)發(fā)都發(fā)生在肝內(nèi)，因此肝癌術(shù)后進一步的腫瘤細胞清除能有效降低復(fù)發(fā)率。Gong等[15]認為TACE對具有早期復(fù)發(fā)高風險的肝癌患者大有裨益，其中包括具有多結(jié)節(jié)病灶、巨大腫瘤、血管侵犯、侵及包膜和切緣<1 cm等特征的患者。Chen等[16]回顧性研究顯示，術(shù)后TACE顯著提高了肝癌患者的術(shù)后生存率，且這些患者均具有腫瘤>5 cm、2～3個結(jié)節(jié)病灶、微血管浸潤等特征。另一方面，一些學者持不同意見，Jiang等[17]對229名肝癌患者進行了調(diào)查得出了完全相反的結(jié)果，研究發(fā)現(xiàn)兩組患者1、2、3年的腫瘤復(fù)發(fā)率及總體生存率均無顯著差異(P>0.05)。從而認為術(shù)后TACE對改善患者復(fù)發(fā)率和生存預(yù)后并無益處，臨床應(yīng)當重新評估這種療法的有效性。在本研究中，COX單、多因素分析結(jié)果顯示腫瘤是否侵及包膜、是否侵及大血管、有無衛(wèi)星灶以及患者有無乙肝史等復(fù)發(fā)的獨立影響因素在兩組間產(chǎn)生的影響相似。排除了這些因素對兩組間復(fù)發(fā)率造成的影響，最終的結(jié)果顯示聯(lián)合組的術(shù)后6、12個月復(fù)發(fā)率顯著低于根治術(shù)組(P<0.05)，且術(shù)后生存時間顯著高于根治術(shù)組(P<0.05)，這提示術(shù)后輔助TACE顯著改善了患者的術(shù)后早期復(fù)發(fā)率以及生存時間。但兩組18、24個月復(fù)發(fā)率無顯著差異(P>0.05)，提示TACE對遠期腫瘤復(fù)發(fā)率的改善程度有限。筆者認為，一些學者的實驗結(jié)果提示術(shù)后TACE對復(fù)發(fā)和預(yù)后無顯著影響可能是因為未對組間存在的獨立影響因素進行分析排除。

本研究病例未進行多中心、大樣本的調(diào)查研究，可能對結(jié)論的普適性有一定影響。另外，本研究僅評估了術(shù)后輔助TACE對術(shù)后2年內(nèi)患者的復(fù)發(fā)率及生存情況的影響，對更長期的復(fù)發(fā)率及生存情況尚未作出評估。故仍需要涉及多個醫(yī)學中心的更大樣本調(diào)查，并對患者晚期復(fù)發(fā)率及長期生存預(yù)后進行更加全面細致的評估分析，以明確術(shù)后輔助TACE對肝癌患者的具體療效以及臨床應(yīng)用價值。

綜上所述，本研究認為對具有復(fù)發(fā)高風險的肝癌患者進行術(shù)后輔助TACE治療能夠顯著改善患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)率，進而顯著提高其術(shù)后生存時間。臨床應(yīng)當重視該療法的應(yīng)用，以期最大限度延長肝癌患者的生存時間。